Lanifibranor hos patienter med type 2-diabetes og ikke-alkoholisk fedtleversygdom

Inklusionskriterier:

• Være i stand til at kommunikere meningsfuldt med efterforskeren og juridisk kompetent til at give skriftligt informeret samtykke
• Har en alder mellem 21 og 75 år inklusive
• Forsøgspersoner bør være i stabil standardbehandling og baggrundsterapi for igangværende kroniske tilstande, herunder stabile doser af antidiabetisk medicin, i mindst to (2) måneder før forsøgets start

• Har ukontrolleret diabetes med en fastende plasmaglukose (FPG) ≥ 100 mg/dL men ≤ 250 mg/dL og HbA1c ≥ 6,0 % men ≤ 9,5 %, på diæt alene eller på metformin (≥1.000 mg/dag), og/eller sulfonylurinstof- og/eller DPP-IV-behandling, SGLT2-hæmmere eller GLP1RA. Disse lægemidler vil blive videreført i stabile doser under hele undersøgelsen.

  1. Forsøgspersoner med en HbA1c > 8,0 % men ≤ 9,5 % vil få deres metformin (krævet minimumsdosis: 1.000 mg/dag) maksimeret til 1.000 mg BID og/eller glimepirid 2 mg én gang dagligt tilføjet i løbet af de første 2 uger af indkøringsperioden . Baselinebesøget for at påbegynde lanifibranor (V4; Tid 0 eller randomiseringsbesøg) vil ikke være tidligere end 8 uger fra titrering af diabetesmedicin, og patienten bør have en HbA1c ≤9,0 % for at fortsætte til randomisering (V4).
  2. Hvis både metformin og glimepirid (eller et andet sulfonylurinstof) allerede er maksimeret ved studiestart (eller patienten er intolerant over for enten) og HbA1c ≥ 9,0 % men ≤ 9,5 %, vil vi tilføje sitagliptin 100 mg dagligt (eller tilsvarende dosis af en anden DPP-IV-hæmmer) for at nå en HbA1c ≤9,0 % for at fortsætte til randomisering (V4).
• Tilstedeværelse af hepatisk steatose (intrahepatisk triglycerider IHTG) > 10 % bestemt ved magnetisk resonans og spektroskopi (1H-MRS).
• Har ingen nye symptomer forbundet med dekompenseret diabetes i de foregående 3 måneder.

• Kompenseret leversygdom med følgende hæmatologiske og biokemiske kriterier ved indtræden i protokollen:

  • Hæmoglobin > 11 g/dL for kvinder og > 12 g/dL for mænd
  • Hvide blodlegemer (WBC) > 2,5 K/µL
  • Neutrofiltal > 1,5 K/µL
  • Total bilirubin ≤ 1,3 mg/dL (≤ 22,2 µmol/L). Patienter med bilirubin ≤ 1,3 mg/dL kan inkluderes, hvis ikke-konjugeret bilirubin i forbindelse med Gilberts syndrom.
  • Albumin > 36 g/L
• Ingen andre årsager til kronisk leversygdom (autoimmun, primær biliær kolangitis, HBV, HCV, Wilsons, α-1-antitrypsinmangel, hæmokromatose, andet).
• Negativ graviditetstest eller mindst to år post-menopausal. Kvinder i den fødedygtige alder (dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril) skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. kombineret (østrogen- og progesteronholdigt) hormonal/progesteron-kun hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning, intrauterint apparat, intrauterint hormonfrigørende system, bilateral tubal okklusion, vasektomiseret partner). Præventionsmetoden skal følges i mindst én menstruationscyklus efter afslutningen af ​​undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Bevis på andre leversygdomme end NAFLD.
• Historie med overdreven alkoholindtagelse, defineret ved ≥ 21 enheder alkohol om ugen hos mænd og ≥ 14 enheder alkohol om ugen hos kvinder i to år før tilmelding, hvor en "enhed" alkohol svarer til 12-ounce øl, 4 -ounce glas vin eller 1 ounce skud hård spiritus.
• Ustabil metabolisk tilstand: Vægtændring > 5 kg i de 3 måneder forud for indskrivning, diabetes med dårlig glykæmisk kontrol (HgbA1c > 9,5 % eller FPG > 250 mg/dl), introduktion af et lægemiddel mod fedme/malabsorberende eller restriktiv bariatrisk (vægt) tab) operation inden for de seneste 6 måneder forud for screening.
• Anamnese med gastrointestinal malabsorptiv bariatrisk kirurgi inden for mindre end 5 år eller indtagelse af lægemidler, der vides at producere leversteatose, herunder kortikosteroider, højdosis østrogener, methotrexat, tetracyclin eller amiodaron i de foregående 6 måneder.
• Forsøgspersoner på sulfonylurinstoffer, metformin, GLP-1RA eller DPP-IV, medmindre dosis og kropsvægt (inden for 5%) har været stabil i mindst to (2) måneder før studiestart.
• Patienter på insulin, pioglitazon (eller tidligere brug inden for de seneste 12 måneder).
• Patienter på nogen af ​​følgende lægemidler, medmindre patienten har været på stabile doser af sådanne midler i de sidste to (2) måneder før indtræden i undersøgelsen: thiazid- eller furosemid-diuretika, betablokkere eller anden kronisk medicin med kendte bivirkninger på glukosetoleranceniveauer. Patienter kan tage stabile doser af østrogener eller anden hormonel erstatningsterapi, hvis patienten har været på disse midler i de foregående to (2) måneder. Patienter, der tager systemiske glukokortikoider, vil blive udelukket.

Behandling med stærke inducere eller hæmmere af CYP2C8, eller behandling med substrater af CYP2B6 eller CYP2C8. Når de administreres kronisk, skal de udskiftes 2 måneder før prøvestart (se inklusionskriterium #3). Hvis de ikke administreres kronisk, skal de stoppes mindst 7 dage før første dosis.

- Patienter med:

1. Anamnese med myopatier eller tegn på aktive muskelsygdomme
2. Ustabil kardiovaskulær sygdom, herunder:

jeg. Ustabil angina (dvs. nye eller forværrede symptomer på koronar hjertesygdom inden for de seneste 3 måneder), akut koronarsyndrom inden for de seneste 6 måneder, akut myokardieinfarkt inden for de seneste 3 måneder eller hjertesvigt i New York Heart Association-klasse (III-IV) ) eller forværring af kongestiv hjerteinsufficiens eller koronararterieintervention inden for de seneste 6 måneder ii. Anamnese med (inden for de foregående 3 måneder) eller aktuelle ustabile hjerterytmeforstyrrelser iii. Ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk > 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk > 100 mmHg.

iv. Slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for de foregående 6 måneder c. Anamnese med malignitet inden for de seneste 5 år og/eller aktiv neoplasma med undtagelse af løst overfladisk non-melanom hudkræft d. Anamnese med blæresygdom og/eller hæmaturi eller har aktuel hæmaturi, medmindre det skyldes en urinvejsinfektion, f. Enhver af følgende laboratorieværdier: ii. Serumbilirubin > 1,3 mg/dL (eller > 22,2 µmol/L). Patienter med bilirubin >1,3 mg/dL kan inkluderes, hvis ikke-konjugeret bilirubin i forbindelse med et Gilberts syndrom.

iii. Serum ALT > 3X ULN iv. INR > 1,2 v. Blodplader < 150.000 pr. mikroliter blod vi. Nedsat nyrefunktion som vist ved estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 vii. Total kreatininkinase > 1,5 X ULN viii. Lipase > 1,3X ULN eller >2,0X ULN hvis på en DPP-IV-hæmmer. *(hvis unormale værdier bekræftes, når de gentages inden for 3 uger) ix. Hæmoglobin A1c > 9,5 %

• Signifikante systemiske eller større sygdomme udover leversygdom, inklusive dem, der er anført i eksklusionskriterier #8 og lungesygdomme, organtransplantation, alvorlig psykiatrisk sygdom, som efter investigatorens mening ville udelukke behandling med lanifibranor og/eller tilstrækkelig opfølgning.
• HB-antigen > 0, HCV > 0 (patienter med en historie med HCV-infektion kan inkluderes, hvis HCV PCR er negativ siden mere end 3 år), tidligere HIV-infektion.
• Graviditet/amning eller manglende evne til at følge passende prævention hos kvinder i den fødedygtige alder.
• Enhver anden betingelse, som efter investigators mening ville hæmme kompetence eller compliance eller muligvis hindre gennemførelsen af ​​undersøgelsen.
• Body mass index (BMI) > 45 kg/m2.
• Type 1 diabetes og type 2 diabetes patient på insulin.
• Diabetisk ketoacidose.
• Fastende plasmatriglycerider > 500 mg/dL.
• Hæmostaseforstyrrelser eller aktuel behandling med antikoagulantia.
• Deltagelse i enhver anden lægemiddelundersøgelse inden for de foregående 3 måneder.
• Har en kendt overfølsomhed over for nogen af ​​indholdsstofferne eller hjælpestofferne i IMP, herunder: Lactosemonohydrat, hypromellose, natriumlaurylsulfat, natriumstivelsesglykolat, magnesiumstearat, Opadry™ II 85F18422, DSS Granulær, mikrokrystallinsk cellulose, majsstivelse.
• Vær muligvis afhængig af efterforskeren (f.eks. inklusive, men ikke begrænset til, tilknyttet medarbejder).
• Osteopeni eller enhver anden veldokumenteret knoglesygdom. Patient uden veldokumenteret osteopeni behandlet med D-vitamin og/eller calciumbaserede kosttilskud af forebyggende årsager kan inkluderes.
• Klaustrofobi i en grad, der forhindrer tolerance af MR-scanningsprocedure. Sedation er tilladt efter efterforskerens skøn.
• Metallisk implantat af enhver art, der forhindrer MR-undersøgelse, inklusive, men ikke begrænset til: aneurismeklemmer, metalliske fremmedlegemer, vaskulære implantater eller hjerteimplantater, neural stimulator, metallisk svangerskabsforebyggende enhed, tatovering, kropspiercing, der ikke kan fjernes, cochleært implantat; eller enhver anden kontraindikation til MR-undersøgelse.