Lanifibranor en pacientes con diabetes tipo 2 y enfermedad del hígado graso no alcohólico

Criterios de inclusión:

• Ser capaz de comunicarse significativamente con el investigador y ser legalmente competente para dar su consentimiento informado por escrito.
• Tener una edad entre 21 a 75 años inclusive
• Los sujetos deben recibir un estándar de atención estable y una terapia de base para afecciones crónicas en curso, incluidas dosis estables de medicamentos antidiabéticos, durante al menos dos (2) meses antes del ingreso al ensayo.

• Tiene diabetes no controlada con glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≥ 100 mg/dL pero ≤ 250 mg/dL y HbA1c ≥ 6,0 % pero ≤ 9,5 %, con dieta sola o con metformina (≥1000 mg/día), y/o tratamiento con sulfonilureas y/o DPP-IV, inhibidores de SGLT2 o GLP1RA. Estos medicamentos se continuarán en dosis estables durante todo el estudio.

  1. Los sujetos con una HbA1c > 8,0 % pero ≤ 9,5 % recibirán metformina (dosis mínima requerida: 1000 mg/día) maximizada a 1000 mg dos veces al día y/o glimepirida 2 mg una vez al día añadida durante las primeras 2 semanas del período de preinclusión . La visita inicial para iniciar lanifibranor (V4; tiempo 0 o visita de aleatorización) no será antes de las 8 semanas desde la titulación del medicamento para la diabetes y el paciente debe tener una HbA1c ≤9,0 % para proceder a la aleatorización (V4).
  2. Además, si tanto la metformina como la glimepirida (u otra sulfonilurea) ya están maximizadas al ingresar al estudio (o el paciente es intolerante a cualquiera de ellas) y la HbA1c es ≥ 9,0 % pero ≤ 9,5 %, agregaremos sitagliptina 100 mg diarios (o una dosis equivalente). dosis de otro inhibidor DPP-IV) para alcanzar una HbA1c ≤9,0% para proceder a la aleatorización (V4).
• Presencia de esteatosis hepática (Triglicéridos Intrahepáticos IHTG) > 10 % determinada por Resonancia Magnética y Espectroscopía (1H-MRS).
• No tener nuevos síntomas asociados con diabetes descompensada en los últimos 3 meses.

• Enfermedad hepática compensada con los siguientes criterios hematológicos y bioquímicos al entrar en protocolo:

  • Hemoglobina > 11 g/dL para mujeres y > 12 g/dL para hombres
  • Glóbulos blancos (WBC) > 2,5 K/µL
  • Recuento de neutrófilos > 1,5 K/µL
  • Bilirrubina total ≤ 1,3 mg/dL (≤ 22,2 µmol/L). Los pacientes con bilirrubina ≤ 1,3 mg/dL pueden incluirse si la bilirrubina no conjugada en el contexto de un síndrome de Gilbert.
  • Albúmina > 36 g/L
• Ninguna otra causa de enfermedad hepática crónica (autoinmune, colangitis biliar primaria, HBV, HCV, Wilson, deficiencia de α-1-antitripsina, hemocromatosis, otras).
• Prueba de embarazo negativa o posmenopáusica de al menos dos años. Mujeres en edad fértil (es decir, fértiles, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que sean permanentemente estériles) deben estar usando un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progesterona)/anticonceptivo hormonal solo de progesterona asociado con la inhibición de la ovulación, dispositivo intrauterino, sistema intrauterino de liberación de hormonas, oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada). El método anticonceptivo deberá seguirse durante al menos un ciclo de menstruación después de finalizar el estudio.

Criterio de exclusión:

• Evidencia de enfermedad hepática distinta de NAFLD.
• Antecedentes de consumo excesivo de alcohol, definido por ≥ 21 unidades de alcohol por semana en hombres y ≥ 14 unidades de alcohol por semana en mujeres durante los dos años anteriores a la inscripción, donde una "unidad" de alcohol equivale a 12 onzas de cerveza, 4 una copa de vino de una onza o un trago de 1 onza de licor fuerte.
• Condición metabólica inestable: cambio de peso > 5 kg en los 3 meses previos a la inscripción, diabetes con mal control glucémico (HgbA1c > 9,5 % o GPA > 250 mg/dl), introducción de un fármaco antiobesidad/malabsortivo o bariátrico restrictivo (peso pérdida) cirugía en los últimos 6 meses antes de la selección.
• Historial de cirugía bariátrica de malabsorción gastrointestinal en menos de 5 años o ingestión de medicamentos que se sabe que producen esteatosis hepática, incluidos corticosteroides, estrógenos en dosis altas, metotrexato, tetraciclina o amiodarona en los 6 meses anteriores.
• Sujetos que toman sulfonilureas, metformina, GLP-1RA o DPP-IV, a menos que la dosis y el peso corporal (dentro del 5 %) hayan sido estables durante al menos dos (2) meses antes del ingreso al estudio.
• Pacientes con insulina, pioglitazona (o uso previo en los últimos 12 meses).
• Pacientes que toman cualquiera de los siguientes medicamentos, a menos que el paciente haya recibido dosis estables de dichos agentes durante los últimos dos (2) meses antes de ingresar al estudio: diuréticos de tiazida o furosemida, bloqueadores beta u otros medicamentos crónicos con efectos adversos conocidos en niveles de tolerancia a la glucosa. Los pacientes pueden estar tomando dosis estables de estrógenos u otra terapia de reemplazo hormonal si el paciente ha estado tomando estos agentes durante los dos (2) meses anteriores. Se excluirán los pacientes que toman glucocorticoides sistémicos.

Tratamiento con inductores o inhibidores potentes de CYP2C8, o tratamiento con sustratos de CYP2B6 o CYP2C8. Cuando se administran de forma crónica, deben reemplazarse 2 meses antes del ingreso al ensayo (consulte el criterio de inclusión n.° 3). Si no se administran de forma crónica, deben suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis.

-Pacientes con:

1. Antecedentes de miopatías o evidencia de enfermedades musculares activas
2. Enfermedad cardiovascular inestable, que incluye:

i. Angina inestable (es decir, síntomas nuevos o que empeoran de enfermedad coronaria en los últimos 3 meses), síndrome coronario agudo en los últimos 6 meses, infarto agudo de miocardio en los últimos 3 meses o insuficiencia cardíaca de clase de la New York Heart Association (III-IV ) o empeoramiento de la insuficiencia cardíaca congestiva, o intervención de la arteria coronaria, en los últimos 6 meses ii. Antecedentes de (dentro de los 3 meses anteriores) o arritmias cardíacas inestables actuales iii. Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica > 160 mmHg y/o presión arterial diastólica > 100 mmHg.

IV. Accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio en los 6 meses anteriores c. Antecedentes de malignidad en los últimos 5 años y/o neoplasia activa con la excepción de cáncer de piel superficial no melanoma resuelto d. Antecedentes de enfermedad de la vejiga y/o hematuria o tiene hematuria actual a menos que se deba a una infección del tracto urinario e. Cualquiera de los siguientes valores de laboratorio: ii. Bilirrubina sérica > 1,3 mg/dL (o > 22,2 µmol/L). Los pacientes con bilirrubina >1,3 mg/dl pueden incluirse si la bilirrubina no conjugada se encuentra en el contexto de un síndrome de Gilbert.

iii. ALT sérica > 3X LSN iv. INR > 1,2 v. Plaquetas < 150.000 por microlitro de sangre vi. Insuficiencia renal demostrada por la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) < 60 ml/min/1,73 m2 vii. Creatinina quinasa total > 1,5 X LSN viii. Lipasa > 1,3X ULN o >2,0X ULN si está en un inhibidor de DPP-IV. *(si se confirman valores anormales cuando se repiten dentro de las 3 semanas) ix. Hemoglobina A1c > 9,5 %

• Enfermedades sistémicas importantes o importantes distintas de la enfermedad hepática, incluidas las enumeradas en el criterio de exclusión n.º 8 y enfermedad pulmonar, trasplante de órganos, enfermedad psiquiátrica grave que, en opinión del investigador, impediría el tratamiento con lanifibranor y/o un seguimiento adecuado.
• Antígeno HB > 0, VHC > 0 (se pueden incluir pacientes con antecedentes de infección por el VHC si la PCR del VHC es negativa desde hace más de 3 años), antecedentes previos de infección por el VIH.
• Embarazo/lactancia o incapacidad para adherirse a métodos anticonceptivos adecuados en mujeres en edad fértil.
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, impida la competencia o el cumplimiento o posiblemente dificulte la finalización del estudio.
• Índice de masa corporal (IMC) > 45 kg/m2.
• Diabetes tipo 1 y paciente diabético tipo 2 en insulina.
• Cetoacidosis diabética.
• Triglicéridos plasmáticos en ayunas > 500 mg/dL.
• Trastornos de la hemostasia o tratamiento actual con anticoagulantes.
• Participación en cualquier otro estudio de fármaco en investigación en los 3 meses anteriores.
• Tener hipersensibilidad conocida a cualquiera de los ingredientes o excipientes del IMP, incluidos: lactosa monohidrato, hipromelosa, lauril sulfato de sodio, glicolato de almidón de sodio, estearato de magnesio, Opadry™ II 85F18422, DSS Granular, celulosa microcristalina, almidón de maíz.
• Ser posiblemente dependiente del Investigador (p. ej., incluidos, entre otros, empleados afiliados).
• Osteopenia o cualquier otra enfermedad ósea bien documentada. Se pueden incluir pacientes sin osteopenia bien documentada tratados con vitamina D y/o suplementos a base de calcio por motivos preventivos.
• Claustrofobia a un grado que impide la tolerancia del procedimiento de exploración de MRI. Se permite la sedación a discreción del investigador.
• Implante metálico de cualquier tipo que impida el examen de resonancia magnética, incluidos, entre otros: clips de aneurisma, cuerpo extraño metálico, injertos vasculares o implantes cardíacos, estimulador neural, dispositivo anticonceptivo metálico, tatuaje, perforación corporal que no se puede quitar, implante coclear; o cualquier otra contraindicación para el examen de resonancia magnética.