Lanifibranor em pacientes com diabetes tipo 2 e doença hepática gordurosa não alcoólica

Critério de inclusão:

• Ser capaz de se comunicar de forma significativa com o investigador e legalmente competente para fornecer consentimento informado por escrito
• Ter idade compreendida entre os 21 e os 75 anos inclusive
• Os indivíduos devem estar em padrão estável de cuidados e terapia de base para condições crônicas em andamento, incluindo doses estáveis ​​de medicamentos antidiabéticos, por pelo menos dois (2) meses antes da entrada no estudo

• Ter diabetes não controlado com glicose plasmática em jejum (FPG) ≥ 100 mg/dL, mas ≤ 250 mg/dL e HbA1c ≥ 6,0%, mas ≤ 9,5%, apenas com dieta ou com metformina (≥ 1.000 mg/dia) e/ou terapia com sulfoniluréia e/ou DPP-IV, inibidores de SGLT2 ou GLP1RA. Esses medicamentos continuarão em doses estáveis ​​durante todo o estudo.

  1. Indivíduos com HbA1c > 8,0%, mas ≤ 9,5% terão sua metformina (dose mínima necessária: 1.000 mg/dia) maximizada para 1.000 mg BID e/ou glimepirida 2 mg uma vez ao dia adicionada durante as primeiras 2 semanas do período inicial . A visita inicial para iniciar o lanifibranor (V4; Tempo 0 ou visita de randomização) não será antes de 8 semanas da titulação da medicação para diabetes e o paciente deve ter HbA1c ≤9,0% para prosseguir para a randomização (V4).
  2. Além disso, se a metformina e a glimepirida (ou outra sulfoniluréia) já estiverem maximizadas no início do estudo (ou o paciente for intolerante a qualquer uma delas) e a HbA1c ≥ 9,0%, mas ≤ 9,5%, adicionaremos sitagliptina 100 mg diariamente (ou um equivalente dose de outro inibidor DPP-IV) para atingir um HbA1c ≤9,0% para proceder à randomização (V4).
• Presença de esteatose hepática (Triglicerídeos Intra-hepáticos IHTG) > 10% determinada por Ressonância Magnética e Espectroscopia (1H-MRS).
• Não apresentar novos sintomas associados ao diabetes descompensado nos últimos 3 meses.

• Doença hepática compensada com os seguintes critérios hematológicos e bioquímicos na entrada no protocolo:

  • Hemoglobina > 11 g/dL para mulheres e > 12 g/dL para homens
  • Glóbulos brancos (WBC) > 2,5 K/µL
  • Contagem de neutrófilos > 1,5 K/µL
  • Bilirrubina total ≤ 1,3 mg/dL (≤ 22,2 µmol/L). Pacientes com bilirrubina ≤ 1,3 mg/dL podem ser incluídos se bilirrubina não conjugada no cenário de síndrome de Gilbert.
  • Albumina > 36 g/L
• Nenhuma outra causa de doença hepática crônica (autoimune, colangite biliar primária, HBV, HCV, Wilson, deficiência de α-1-antitripsina, hemocromatose, outras).
• Teste de gravidez negativo ou pós-menopausa de pelo menos dois anos. Mulheres com potencial para engravidar (ou seja, fértil, após a menarca e até entrar na pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril) deve estar usando um método contraceptivo altamente eficaz (ou seja, contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progesterona)/hormonal somente com progesterona associada à inibição da ovulação, dispositivo intrauterino, sistema liberador de hormônio intrauterino, oclusão tubária bilateral, parceira vasectomizada). O método contraceptivo terá que ser seguido por pelo menos um ciclo menstrual após o término do estudo.

Critério de exclusão:

• Evidência de doença hepática diferente da DHGNA.
• História de ingestão excessiva de álcool, definida por ≥ 21 unidades de álcool por semana em homens e ≥14 unidades de álcool por semana em mulheres por dois anos antes da inscrição, onde uma "unidade" de álcool é equivalente a 12 onças de cerveja, 4 -copo de vinho ou 1 onça de licor forte.
• Condição metabólica instável: Alteração de peso > 5 kg nos 3 meses anteriores à inclusão, diabetes com mau controle glicêmico (HgbA1c > 9,5% ou GPJ > 250 mg/dl), introdução de medicamento antiobesidade/absorção malabsortiva ou bariátrica restritiva (peso perda) cirurgia nos últimos 6 meses antes da triagem.
• História de cirurgia bariátrica de má absorção gastrointestinal em menos de 5 anos ou ingestão de medicamentos conhecidos por produzir esteatose hepática, incluindo corticosteróides, estrogênios em altas doses, metotrexato, tetraciclina ou amiodarona nos 6 meses anteriores.
• Sujeitos em sulfoniluréias, metformina, GLP-1RA ou DPP-IV, a menos que a dose e o peso corporal (dentro de 5%) estejam estáveis ​​por pelo menos dois (2) meses antes da entrada no estudo.
• Pacientes em uso de insulina, pioglitazona (ou uso anterior nos últimos 12 meses).
• Pacientes em qualquer um dos seguintes medicamentos, a menos que o paciente tenha estado em doses estáveis ​​de tais agentes nos últimos dois (2) meses antes da entrada no estudo: diuréticos tiazídicos ou furosemida, betabloqueadores ou outros medicamentos crônicos com efeitos adversos conhecidos no níveis de tolerância à glicose. Os pacientes podem estar tomando doses estáveis ​​de estrogênio ou outra terapia de reposição hormonal se o paciente estiver usando esses agentes nos dois (2) meses anteriores. Pacientes em uso de glicocorticoides sistêmicos serão excluídos.

Tratamento com indutores ou inibidores fortes do CYP2C8, ou tratamento com substratos do CYP2B6 ou CYP2C8. Quando administrados cronicamente, eles devem ser substituídos 2 meses antes do início do estudo (consulte o critério de inclusão nº 3). Se não forem administrados cronicamente, devem ser interrompidos pelo menos 7 dias antes da primeira dose.

-Pacientes com:

1. História de miopatias ou evidência de doenças musculares ativas
2. Doença cardiovascular instável, incluindo:

eu. Angina instável (isto é, sintomas novos ou agravados de doença cardíaca coronária nos últimos 3 meses), síndrome coronária aguda nos últimos 6 meses, enfarte agudo do miocárdio nos últimos 3 meses ou insuficiência cardíaca da classe da New York Heart Association (III-IV ) ou agravamento da insuficiência cardíaca congestiva, ou intervenção da artéria coronária, nos últimos 6 meses ii. História de (nos últimos 3 meses) ou arritmias cardíacas instáveis ​​atuais iii. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica > 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica > 100 mmHg.

4. AVC ou ataque isquêmico transitório nos últimos 6 meses c. História de malignidade nos últimos 5 anos e/ou neoplasia ativa, com exceção de câncer de pele não melanoma superficial resolvido d. Histórico de doença da bexiga e/ou hematúria ou tem hematúria atual, a menos que devido a uma infecção do trato urinário e. Qualquer um dos seguintes valores laboratoriais: ii. Bilirrubina sérica > 1,3 mg/dL (ou > 22,2 µmol/L). Pacientes com bilirrubina >1,3 mg/dL podem ser incluídos se bilirrubina não conjugada no contexto de uma síndrome de Gilbert.

iii. ALT sérica > 3X LSN iv. INR > 1,2 v. Plaquetas < 150.000 por microlitro de sangue vi. Insuficiência renal demonstrada pela taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) < 60 mL/min/1,73m2 vii. Creatinina quinase total > 1,5 X LSN viii. Lipase > 1,3X LSN ou >2,0X LSN se estiver usando um inibidor de DPP-IV. *(se valores anormais forem confirmados quando repetidos em 3 semanas) ix. Hemoglobina A1c > 9,5%

• Doenças sistêmicas ou graves significativas além da doença hepática, incluindo aquelas listadas no critério de exclusão nº 8 e doença pulmonar, transplante de órgãos, doença psiquiátrica grave que, na opinião do investigador, impediria o tratamento com lanifibranor e/ou acompanhamento adequado.
• Antígeno HB > 0, HCV > 0 (pacientes com história de infecção por HCV podem ser incluídos se HCV PCR for negativo há mais de 3 anos), história prévia de infecção por HIV.
• Gravidez/lactação ou incapacidade de aderir à contracepção adequada em mulheres com potencial para engravidar.
• Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, impeça a competência ou adesão ou possivelmente impeça a conclusão do estudo.
• Índice de massa corporal (IMC) > 45 kg/m2.
• Paciente diabético tipo 1 e diabético tipo 2 em uso de insulina.
• Cetoacidose diabética.
• Triglicerídeos plasmáticos em jejum > 500 mg/dL.
• Distúrbios da hemostasia ou tratamento atual com anticoagulantes.
• Participação em qualquer outro estudo de medicamento experimental nos últimos 3 meses.
• Têm hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos ingredientes ou excipientes do IMP, incluindo: Lactose monohidratada, hipromelose, lauril sulfato de sódio, glicolato de amido sódico, estearato de magnésio, Opadry™ II 85F18422, DSS Granular, celulose microcristalina, amido de milho.
• Ser possivelmente dependente do Investigador (por exemplo, incluindo, mas não limitado a, funcionário afiliado).
• Osteopenia ou qualquer outra doença óssea bem documentada. Pacientes sem osteopenia bem documentada tratados com vitamina D e/ou suplementos à base de cálcio por razões preventivas podem ser incluídos.
• Claustrofobia em um grau que impede a tolerância ao procedimento de ressonância magnética. A sedação é permitida a critério do investigador.
• Implante metálico de qualquer tipo que impeça o exame de ressonância magnética, incluindo, mas não limitado a: clipes de aneurisma, corpo estranho metálico, enxertos vasculares ou implantes cardíacos, estimulador neural, dispositivo contraceptivo metálico, tatuagem, piercing que não pode ser removido, implante coclear; ou qualquer outra contraindicação ao exame de ressonância magnética.