Исследование даратумумаба у пациентов с множественной миеломой (ММ) с >VGPR/MRD-положительными (DART4MM)

Даратумумаб в клинических испытаниях и обоснование исследования Даратумумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgG1κ) mAb человека против антигена CD 38, продуцируемый в клеточной линии млекопитающих (CHO) с использованием технологии рекомбинантной ДНК. (см. Investigational Brochure, IB) Даратумумаб изучался в качестве монотерапии у пациентов с рецидивом и рефрактерностью (GEN501, NCT00574288. В фазе увеличения дозы 30 пациентов получали 8 мг/кг и 42 пациента 16 мг/кг один раз в неделю (8 доз), два раза в месяц (8 доз), затем ежемесячно до 24 месяцев. Пациенты получили в среднем от 4 до 5 линий терапии, при этом 54% пациентов были невосприимчивы к бортезомибу и 72% к леналидомиду. Инфузионные реакции слабой степени первоначально наблюдались у 75% пациентов, но значительно ослаблялись введением большого объема инфузии. Тридцать пять процентов пациентов, получавших дозу 16 мг/кг, ответили, при этом у 15% были полные или очень хорошие частичные ответы. Эти обнадеживающие результаты были подтверждены в многоцентровом исследовании фазы 2 SIRIUS (NCT01985126). В этом исследовании 106 пациентов с миеломой, ранее получавших интенсивное лечение, получали монотерапию даратумумабом (16 мг/кг). Пациенты получали в среднем 5 предшествующих терапий, и большинство из них были невосприимчивы к бортезомибу, леналидомиду и помалидомиду. Частичный ответ был достигнут у 29,2% пациентов, а медиана продолжительности ответа составила 7,4 месяца.

Объединенный анализ пациентов исследований GEN 501 и SIRIUS, получавших монотерапию даратумумабом в дозе 16 мг/кг (n=148), показал общую частоту ответа 31,1% и медианы ВБП и ОВ 4 и 20. месяцев соответственно. Пациенты, достигшие только стабильного заболевания или минимального ответа, достигли многообещающей средней общей выживаемости 18,5 месяцев, что является неожиданным для этой популяции пациентов с очень запущенной миеломой. Качество ответа коррелировало с интенсивностью экспрессии CD38 неопластическими плазмоцитами. Даратумумаб получил ускоренное одобрение FDA в 2015 году для лечения пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали не менее трех курсов лечения. Даратумумаб также изучается в комбинации со многими другими препаратами, включая леналидомид, бортезомиб, карфилзомиб или помалидомид. Рандомизированное исследование фазы 3 CASTOR недавно подтвердило сильное преимущество добавления даратумумаба к бортезомибу/дексаметазону у 498 пациентов с рецидивом миеломы (NCT02136134). Комбинация триплетов была связана со значительно более высокой частотой ответов, включая 82,9% PR или лучше и 19,2% CR или лучше. Годичная выживаемость без прогрессирования составила 60,7% в группе даратумумаба по сравнению с 26,9% в контрольной группе. Обновленные результаты этого исследования подтвердили значительное преимущество ВБП у пациентов в группе даратумумаба, особенно у пациентов с первым рецидивом (12-месячная ВБП: 77,3% против 24,7%, p<10-4). Даратумумаб также явно улучшал медиану ВБП у пациентов с цитогенетическим риском высокого риска. В этом случае рецидива исследование POLLUX также продемонстрировало сильное преимущество добавления даратумумаба к леналидомиду и дексаметазону с точки зрения как частоты ответа, так и ВБП (NCT02076009). В этом исследовании пациенты в группе даратумумаба достигли общей частоты ответа 93% (включая 43% CR) и имели снижение риска прогрессирования на 63%. Обновленные результаты этого исследования подтвердили это значительное преимущество ВБП даже у пациентов, ранее не получавших леналидомид, и у пациентов с высоким цитогенетическим риском. Минимальная остаточная болезнь (МОБ), оцененная с помощью анализа NGS у пациентов, включенных в исследования CASTOR и POLLUX, выявила беспрецедентно наблюдаемую частоту пациентов с МОБ-отрицательным заболеванием. Действительно, 32% (по сравнению с 9%) и 18% (по сравнению с 4%) пациентов достигли 10-4 отрицательных MRD в группах даратумумаба (по сравнению с контролем) POLLUX и CASTOR соответственно. В частности, частота МОБ-отрицательных результатов (10-5) постоянно увеличивалась через 6 месяцев у пациентов, получавших монотерапию даратумумабом в исследовании CASTOR. (36) Добавление даратумумаба в настоящее время оценивается в контексте ранее нелеченных пациентов с миеломой. Рандомизированное исследование фазы 3 Cassiopeia в настоящее время оценивает роль даратумумаба в комбинации с VTD в индукции и его роль в качестве поддерживающей терапии после высокодозной терапии (NCT02541383). У пациентов, которым не показана трансплантация, рандомизированное исследование фазы 3 MAIA оценивает добавление даратумумаба к леналидомид-дексаметазону (NCT02252172). В исследовании ALCYONE (Dara-VMP vs VMP) у пациентов, не поддающихся трансплантации, МОБ-отрицательность (10-5) постоянно увеличивалась после 10-го цикла монотерапии даратумумабом (37). Потенциальная польза даратумумаба также была недавно оценена у пациентов с тлеющей миеломой высокого риска в рандомизированном исследовании CENTAURUS 3 фазы (NCT02316106). Монотерапия даратумумабом может повышать ответ и, в частности, отрицательность МОБ, что коррелирует с ВБП и ОВ. Насколько известно исследователю, применение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой с субоптимальным ответом (в частности, с >VGPR/MRD+) еще не изучалось. Достижение лучшего ответа может улучшить исход и выживаемость пациентов.

СБОР ДАННЫХ Все данные о пациентах записываются в псевдономизированном виде. Каждый пациент однозначно идентифицируется по номеру субъекта исследования, присвоенному при включении в исследование. Исследователь должен вести журнал идентификации пациента, включая полное имя и адрес субъекта и, возможно, дополнительные соответствующие личные данные, такие как номер больничной записи, домашний врач и т. д. Кроме того, пациенты, которые прошли скрининг для включения в исследование, но которые не могли быть включены по какой-либо причине (не дано информированное согласие, несоответствие критериям отбора и т. д.), заносятся в «журнал отклонения пациентов». Все данные, полученные в ходе проведения исследования, вносятся в соответствующие регистрационные формы (ДРФ) исследователем или иным уполномоченным им лицом (соисследователем). CRF предоставляются секретариатом исследования и объясняются исследователю наблюдателем за исследованием.

РАСЧЕТ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ Основная цель исследования состоит в том, чтобы оценить, демонстрирует ли экспериментальный режим многообещающий профиль активности при лечении ММ с минимальной остаточной болезнью. Первичной конечной точкой является частота ответов. Пациенты с множественной миеломой, достигшие CR и MRD-негативности после аутотрансплантации, составляют около 60% и 20% от общего числа соответственно. Пациенты с ММ, достигшие отрицательного статуса МОБ после ВМП (велкейд, мелфалан, преднизолон), неизвестны. Поскольку достижение CR после VMP составляет 30%, MRD-отрицательность, вероятно, составляет < 5% пациентов. Статистический анализ будет проведен на 50 пациентах, при условии, что мощность покажет увеличение отрицательности MRD с 20% до по крайней мере 50% пациентов, прошедших лечение. Таким образом, дизайн испытания основан на следующих допущениях: активность экспериментальной терапии будет оценена как недостаточная, если фактическая частота ответа составит всего 20% или ниже. С другой стороны, схема будет считаться многообещающим кандидатом для дальнейшей разработки (например, в исследовании фазы III), если истинная ЧОО составит 50% или более. Чтобы показать эффективность даратумумаба для получения отрицательного MRD; будет выполняться только описательная статистика. ЗАПИСЬ НЯ Все нежелательные явления и особые отчетные ситуации, будь то серьезные или несерьезные, будут сообщаться с момента получения подписанной и датированной МКФ до завершения последней процедуры, связанной с исследованием субъекта, которая может включать контакт для наблюдения за безопасностью. О серьезных нежелательных явлениях, в том числе о тех, о которых спонтанно сообщили исследователю в течение 30 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, необходимо сообщать с использованием формы серьезных нежелательных явлений. Спонсор будет оценивать любую информацию о безопасности, которая спонтанно сообщается исследователем по истечении срока, указанного в протоколе.