Badanie daratumumabu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM) > z dodatnim wynikiem VGPR/MRD (DART4MM)

Daratumumab w badaniach klinicznych i uzasadnienie badania Daratumumab to ludzkie mAb immunoglobuliny G1 kappa (IgG1κ) skierowane przeciwko antygenowi CD 38, wytwarzane w linii komórek ssaków (CHO) przy użyciu technologii rekombinacji DNA. (patrz Broszura badawcza, IB) Daratumumab był badany jako pojedynczy lek u pacjentów z nawrotem i opornymi na leczenie (GEN501,NCT00574288. W fazie zwiększania dawki 30 pacjentów otrzymywało dawkę 8 mg/kg mc., a 42 pacjentów dawkę 16 mg/kg mc. raz w tygodniu (8 dawek), dwa razy w miesiącu (8 dawek), a następnie co miesiąc do 24 miesięcy. Pacjenci otrzymali średnio 4 do 5 linii leczenia, przy czym 54% pacjentów było opornych na bortezomib, a 72% na lenalidomid. Reakcje związane z infuzją niskiego stopnia były początkowo obserwowane u maksymalnie 75% pacjentów, ale zostały znacznie złagodzone po podaniu dużej objętości infuzji. Trzydzieści pięć procent pacjentów otrzymujących dawkę 16 mg/kg odpowiedziało, z 15% całkowitymi lub bardzo dobrymi częściowymi odpowiedziami. Te zachęcające wyniki zostały potwierdzone w wieloośrodkowym badaniu fazy 2 SIRIUS (NCT01985126). W tym badaniu 106 wcześniej intensywnie leczonych pacjentów ze szpiczakiem otrzymywało daratumumab w monoterapii (16 mg/kg mc.). Pacjenci otrzymali medianę 5 wcześniejszych terapii, a większość z nich była oporna na bortezomib, lenalidomid i pomalidomid. Częściową odpowiedź uzyskano u 29,2% pacjentów, a mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 7,4 miesiąca.

Zbiorcza analiza pacjentów z badań GEN 501 i SIRIUS, którzy otrzymywali daratumumab w monoterapii w dawce 16 mg/kg mc. (n=148), wykazała ogólny odsetek odpowiedzi na poziomie 31,1% oraz mediany PFS i OS wynoszące 4 i 20 odpowiednio miesięcy. Pacjenci, u których uzyskano jedynie stabilizację choroby lub minimalną odpowiedź, osiągnęli obiecującą medianę przeżycia całkowitego wynoszącą 18,5 miesiąca, co jest nieoczekiwane w tej populacji pacjentów ze szpiczakiem w bardzo zaawansowanym stadium. Jakość odpowiedzi była skorelowana z intensywnością ekspresji CD38 przez plazmocyty nowotworowe. Daratumumab został przyspieszony w 2015 roku przez FDA do leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej trzy wcześniejsze terapie. Daratumumab jest również badany w połączeniu z wieloma innymi lekami, w tym lenalidomidem, bortezomibem, karfilzomibem lub pomalidomidem. W randomizowanym badaniu III fazy CASTOR niedawno potwierdzono wyraźną korzyść z dodania daratumumabu do bortezomibu/deksametazonu u 498 pacjentów ze szpiczakiem nawrotowym (NCT02136134). Kombinacja tripletów wiązała się ze znacznie lepszym odsetkiem odpowiedzi, w tym 82,9% PR lub lepszym i 19,2% CR lub lepszym. Roczny wskaźnik przeżycia wolnego od progresji wyniósł 60,7% w grupie otrzymującej daratumumab w porównaniu z 26,9% w grupie kontrolnej. Zaktualizowane wyniki tego badania potwierdziły tę wyraźną korzyść w zakresie PFS u pacjentów z ramienia daratumumabu, zwłaszcza u pacjentów z pierwszym nawrotem choroby (12-miesięczny PFS: 77,3% vs 24,7%, p<10-4). Daratumumab również wyraźnie poprawił medianę PFS pacjentów z cytogenetyką wysokiego ryzyka. W tej sytuacji nawrotu badanie POLLUX również wykazało wyraźną przewagę dodania daratumumabu do lenalidomidu i deksametazonu, zarówno pod względem wskaźnika odpowiedzi, jak i PFS (NCT02076009). W tym badaniu pacjenci z grupy otrzymującej daratumumab osiągnęli ogólny odsetek odpowiedzi wynoszący 93% (w tym 43% CR) i mieli 63% zmniejszenie ryzyka progresji. Zaktualizowane wyniki tego badania potwierdziły tę znaczącą przewagę PFS nawet u pacjentów nieleczonych wcześniej lenalidomidem oraz u pacjentów z cytogenetyką wysokiego ryzyka. Minimalna choroba resztkowa (MRD) oceniana za pomocą analizy NGS u pacjentów włączonych do badań CASTOR i POLLUX ujawniła bezprecedensowo obserwowany odsetek pacjentów z chorobą MRD-ujemną. Rzeczywiście, 32% (w porównaniu z 9%) i 18% (w porównaniu z 4%) pacjentów osiągnęło ujemny wynik MRD 10-4 w ramionach otrzymujących daratumumab (w porównaniu z grupą kontrolną), odpowiednio POLLUX i CASTOR. W szczególności odsetek negatywnych wyników MRD (10-5) stale wzrastał po 6 miesiącach u pacjentów otrzymujących daratumumab w monoterapii w badaniu CASTOR. (36) Dodanie daratumumabu jest obecnie oceniane w kontekście wcześniej nieleczonych pacjentów ze szpiczakiem. W randomizowanym badaniu fazy 3 Cassiopeia ocenia się obecnie rolę daratumumabu w skojarzeniu z VTD w indukcji oraz jego roli jako leczenia podtrzymującego po leczeniu dużymi dawkami (NCT02541383). U pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu randomizowane badanie III fazy MAIA ocenia dodanie daratumumabu do leczenia lenalidomidem-deksametazonem (NCT02252172). W badaniu ALCYONE (Dara-VMP vs VMP) u pacjentów niekwalifikujących się do przeszczepu ujemny wynik MRD (10-5) stale wzrastał po 10. cyklu monoterapii daratumumabem.(37) Potencjalne korzyści ze stosowania daratumumabu zostały również ostatnio ocenione u pacjentów ze szpiczakiem tlącym wysokiego ryzyka w randomizowanym badaniu III fazy CENTAURUS (NCT02316106). Monoterapia daratumumabem może zwiększyć odpowiedź, aw szczególności negatywny wynik MRD, co koreluje z PFS i OS. Zgodnie z wiedzą badacza zastosowanie daratumumabu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim z suboptymalną odpowiedzią (w szczególności z >VGPR/MRD+) nie zostało jeszcze zbadane. Osiągnięcie lepszej odpowiedzi może poprawić wyniki i przeżycie pacjenta.

GROMADZENIE DANYCH Wszystkie dane dotyczące pacjentów są rejestrowane w sposób pseudonimizowany. Każdy pacjent jest jednoznacznie identyfikowany przez numer uczestnika badania, nadawany podczas rekrutacji do badania. Badacz musi prowadzić dziennik identyfikacyjny pacjenta, w tym pełne imię i nazwisko oraz adres badanego oraz ewentualnie dodatkowe istotne dane osobowe, takie jak numer rejestru szpitalnego, lekarz domowy itp. Ponadto pacjenci, którzy zostali poddani badaniu przesiewowemu w celu włączenia do badania, ale którzy z jakiegokolwiek powodu nie mogli zostać zwerbowani (niewyrażona świadoma zgoda, niespełnienie kryteriów selekcji itp.) są rejestrowani w „dzienniku odrzuconych pacjentów”. Wszystkie dane pozyskane w trakcie prowadzenia badania są wprowadzane do odpowiednich kart ewidencji przypadków (CRF) przez badacza lub inną upoważnioną przez niego osobę (współbadacza). CRF są dostarczane przez sekretariat badania i wyjaśniane badaczowi przez monitora badania.

OBLICZANIE WIELKOŚCI PRÓBY Głównym celem badania jest ocena, czy schemat eksperymentalny wykazuje obiecujący profil aktywności w leczeniu minimalnej choroby resztkowej szpiczaka mnogiego. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest odsetek odpowiedzi. Pacjenci ze szpiczakiem mnogim, u których uzyskano wynik ujemny w zakresie CR i MRD po autoprzeszczepie, stanowią odpowiednio około 60% i 20% ogółu. Nieznani są chorzy na szpiczaka mnogiego, u których uzyskano status MRD-negatywny po VMP (velcade, melfalan prednizon). Ponieważ osiągnięcie CR po VMP wynosi 30%, negatywny wynik MRD jest prawdopodobnie < 5% pacjentów. Analiza statystyczna zostanie przeprowadzona na 50 pacjentach, przy założeniu, że jest w stanie wykazać wzrost negatywnych wyników MRD z 20% do co najmniej 50% leczonych pacjentów. Podsumowując, projekt badania opiera się na następujących założeniach: Aktywność terapii eksperymentalnej zostałaby oceniona jako niewystarczająca, gdyby rzeczywisty odsetek odpowiedzi wynosił tylko 20% lub mniej. Z drugiej strony schemat byłby uważany za obiecującego kandydata do dalszego rozwoju (np. w badaniu III fazy), gdyby prawdziwy ORR wynosił 50% lub więcej. Aby wykazać skuteczność daratumumabu w uzyskaniu ujemnego MRD; będą wykonywane wyłącznie statystyki opisowe ZAPISYWANIE ZDARZEŃ Wszystkie zdarzenia niepożądane i szczególne zgłaszane sytuacje, poważne lub nie poważne, będą zgłaszane od momentu uzyskania podpisanego i opatrzonego datą ICF do zakończenia ostatniej procedury związanej z badaniem, która może obejmować kontakt w celu monitorowania bezpieczeństwa. Poważne zdarzenia niepożądane, w tym te, które zostały spontanicznie zgłoszone badaczowi w ciągu 30 dni po ostatniej dawce badanego leku, należy zgłaszać za pomocą formularza poważnych zdarzeń niepożądanych. Sponsor oceni wszelkie informacje dotyczące bezpieczeństwa, które zostaną spontanicznie zgłoszone przez badacza poza ramami czasowymi określonymi w protokole.