>VGPR/MRD 양성인 다발성 골수종(MM) 환자의 Daratumumab 연구 (DART4MM)

Daratumumab의 임상 시험 및 연구 근거 Daratumumab은 CD 38 항원에 대한 면역글로불린 G1 카파(IgG1κ) 인간 mAb이며, 재조합 DNA 기술을 사용하여 포유류 세포주(CHO)에서 생산됩니다. (Investigational Brochure, IB 참조) Daratumumab은 재발 및 불응성 환자에서 단일 제제로 연구되었습니다(GEN501,NCT00574288. 용량 확장 단계에서 30명의 환자는 8mg/kg을, 42명의 환자는 16mg/kg을 주 1회(8회 투여), 월 2회(8회 투여), 그 후 최대 24개월까지 매달 투여했습니다. 환자는 중앙값 4~5개 라인의 치료를 받았으며 환자의 54%는 보르테조밉에 불응했고 72%는 레날리도마이드에 불응했습니다. 낮은 등급의 주입 관련 반응은 초기에 최대 75%의 환자에서 관찰되었지만 대량 주입으로 인해 상당히 약화되었습니다. 16mg/kg 용량을 투여받은 환자의 35%가 반응을 보였고 완전 반응 또는 매우 좋은 부분 반응의 15%가 반응했습니다. 이러한 고무적인 결과는 다기관 2상 연구 SIRIUS(NCT01985126)에서 확인되었습니다. 이 연구에서 사전 치료를 많이 받은 골수종 환자 106명이 daratumumab 단일 요법(16mg/kg)을 받았습니다. 환자들은 중간값으로 5번의 이전 요법을 받았고 이들 중 대다수는 보르테조밉, 레날리도마이드 및 포말리도마이드에 불응성이었습니다. 부분 반응은 환자의 29.2%에 의해 달성되었고 반응 기간 중앙값은 7.4개월이었습니다.

16mg/kg(n=148)의 용량으로 daratumumab 단독 요법을 받은 GEN 501 및 SIRIUS 시험의 환자에 대한 통합 분석에서 전체 반응률은 31.1%, PFS 및 OS 중앙값은 4 및 20으로 나타났습니다. 각각 월. 안정적인 질병 또는 최소한의 반응만 달성한 환자는 18.5개월의 유망한 전체 생존 중앙값에 도달했으며, 이는 매우 진행된 골수종 환자 집단에서는 예상치 못한 일입니다. 반응의 질은 신생 형질세포에 의한 CD38의 발현 강도와 상관관계가 있었다. Daratumumab은 2015년에 FDA로부터 이전에 최소 3번의 치료를 받은 다발성 골수종 환자를 치료하기 위해 가속 승인을 받았습니다. 다라투무맙은 또한 레날리도마이드, 보르테조밉, 카르필조밉 또는 포말리도마이드를 비롯한 많은 다른 제제와 병용하여 연구되고 있습니다. 3상 무작위배정 시험인 CASTOR는 최근 498명의 재발성 골수종 환자(NCT02136134)에서 보르테조밉/덱사메타손에 daratumumab을 추가하는 것이 강력한 이점이 있음을 확인했습니다. 세 가지 조합은 PR의 82.9% 이상, CR의 19.2% 이상을 포함하여 훨씬 더 나은 응답률과 관련이 있었습니다. 1년 무진행 생존율은 다라투무맙군에서 60.7%, 대조군에서 26.9%였다. 이 시험의 업데이트된 결과는 daratumumab 치료군 환자, 특히 첫 번째 재발 환자(12개월 PFS: 77.3% 대 24.7%, p<10-4)에 대한 이러한 강력한 PFS 이점을 확인했습니다. Daratumumab은 또한 고위험 세포유전학 환자의 PFS 중앙값을 분명히 개선했습니다. 이 재발 환경에서 POLLUX 시험은 또한 반응률과 PFS(NCT02076009) 측면에서 레날리도마이드와 덱사메타손에 다라투무맙을 추가하는 것이 강력한 이점을 입증했습니다. 이 시험에서 daratumumab 그룹의 환자는 전체 반응률 93%(CR 43% 포함)에 도달했으며 진행 위험이 63% 감소했습니다. 이 임상시험의 업데이트된 결과는 레날리도마이드 치료 경험이 없는 환자와 고위험 세포유전학 환자에서도 이러한 유의한 PFS 이점을 확인했습니다. CASTOR 및 POLLUX 시험에 포함된 환자의 NGS 분석으로 평가한 MRD(최소 잔존 질환)는 전례 없이 MRD 음성 질환 환자 비율을 보여주었습니다. 실제로, 환자의 32%(vs 9%) 및 18%(vs 4%)는 POLLUX 및 CASTOR의 daratumumab(대조군) 부문에서 각각 10-4 MRD 음성에 도달했습니다. 특히 CASTOR 시험에서 Daratumumab 단일 요법을 받은 환자에서 6개월 후 MRD 음성률(10-5)이 지속적으로 증가했습니다. (36) daratumumab의 추가는 이전에 치료받지 않은 골수종 환자의 맥락에서 현재 평가되고 있습니다. 3상 무작위배정 연구 카시오페아는 현재 유도에서 VTD와 조합된 daratumumab의 역할과 고용량 요법(NCT02541383) 후 유지로서의 역할을 평가하고 있습니다. 이식에 적합하지 않은 환자를 대상으로 하는 3상 무작위 시험 MAIA는 lenalidomide-dexamethasone(NCT02252172)에 daratumumab을 추가하는 것을 평가하고 있습니다. ALCYONE 시험(Dara-VMP vs VMP)에서 이식에 적합하지 않은 환자의 MRD 음성(10-5)은 daratumumab 단일 요법으로 10주기 이후 지속적으로 증가했습니다.(37) daratumumab의 잠재적 이점은 최근 3상 무작위배정 CENTAURUS(NCT02316106)에서 고위험 아급성 골수종 환자에서 평가되었습니다. 다라투무맙 단독요법은 반응, 특히 PFS 및 OS와 상관관계가 있는 MRD 음성을 증가시킬 수 있습니다. 연구자가 아는 한 차선 반응(특히 >VGPR/MRD+)을 보이는 다발성 골수종 환자에서 daratumumab의 사용은 아직 조사되지 않았습니다. 더 나은 반응을 달성하기 위해 환자의 결과와 생존을 개선할 수 있습니다.

데이터 수집 모든 환자 관련 데이터는 가명화된 방식으로 기록됩니다. 각 환자는 연구에 모집할 때 부여된 시험 피험자 번호로 명확하게 식별됩니다. 조사관은 피험자의 전체 이름과 주소를 포함하는 환자 식별 로그를 유지해야 하며 병원 기록 번호, 주치의 등과 같은 추가 관련 개인 데이터를 보관해야 합니다. 또한 연구에 참여하기 위해 선별 검사를 받았지만 어떤 이유로든 모집할 수 없는 환자(고지 동의 미제공, 선택 기준 미충족 등)는 "환자 거부 로그"에 기록됩니다. 연구 수행 중에 검색된 모든 데이터는 조사자 또는 조사자가 승인한 다른 사람(공동 조사자)에 의해 적절한 사례 기록 양식(CRF)에 입력됩니다. CRF는 연구 사무국에서 제공하며 연구 모니터가 조사자에게 설명합니다.

샘플 크기 계산 시험의 주요 목적은 실험 요법이 MM 최소 잔류 질환의 치료에서 유망한 활성 프로필을 나타내는지 여부를 평가하는 것입니다. 기본 끝점은 응답 속도입니다. 자가 이식 후 CR 및 MRD 음성을 달성한 다발성 골수종 환자는 각각 전체의 약 60% 및 20%입니다. VMP(벨케이드, 멜팔란 프레드니손) 후 MRD 음성 상태에 도달한 MM 환자는 알려져 있지 않습니다. VMP 후 CR 성취도가 30%이므로 MRD 부정성은 아마도 환자의 5% 미만일 것입니다. 치료받은 환자의 20%에서 최소 50%로 MRD 음성의 증가를 보여줄 수 있는 힘을 가정하여 50명의 환자에 대한 통계 분석이 제공될 것입니다. 요약하면, 시험 디자인은 다음과 같은 가정을 기반으로 합니다. 실제 반응률이 20% 이하이면 실험 요법의 활동이 불충분한 것으로 평가됩니다. 반면에 해당 요법은 실제 ORR이 50% 이상인 경우 추가 개발(예: 3상 시험)을 위한 유망한 후보로 간주됩니다. 음성 MRD를 나타내는 다라투무맙의 효과를 보여주기 위해; 설명적인 통계만 수행됩니다. AE 기록 심각하거나 심각하지 않은 모든 유해 사례 및 특별 보고 상황은 서명 및 날짜가 기재된 ICF를 획득한 시간부터 피험자의 마지막 연구 관련 절차가 완료될 때까지 보고됩니다. 여기에는 다음이 포함될 수 있습니다. 안전 후속 조치를 위해 연락하십시오. 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 이내에 조사자에게 자발적으로 보고된 것을 포함한 심각한 부작용은 심각한 부작용 양식을 사용하여 보고해야 합니다. 의뢰자는 임상시험계획서에 명시된 시간을 초과하여 조사자가 자발적으로 보고한 안전성 정보를 평가합니다.