Studie av Daratumumab i multippelt myelom (MM) pasienter i >VGPR/MRD-positive (DART4MM)

Daratumumab i kliniske studier og studierasjonale Daratumumab er et immunglobulin G1 kappa (IgG1κ) humant mAb mot CD 38-antigen, produsert i en pattedyrcellelinje (CHO) ved bruk av rekombinant DNA-teknologi. (se Undersøkelsesbrosjyre, IB) Daratumumab har blitt utforsket som et enkelt middel hos residiverende og refraktære pasienter (GEN501,NCT00574288. I doseutvidelsesfasen fikk 30 pasienter 8 mg/kg og 42 pasienter 16 mg/kg én gang ukentlig (8 doser), to ganger månedlig (8 doser) deretter månedlig opptil 24 måneder. Pasientene hadde fått et mediantall på 4 til 5 behandlingslinjer med 54 % av pasientene som var refraktære mot bortezomib og 72 % mot lenalidomid. Lavgradige infusjonsrelaterte reaksjoner ble opprinnelig observert hos opptil 75 % av pasientene, men ble betydelig svekket av tilførsel i et stort infusjonsvolum. 35 prosent av pasientene som fikk en dose på 16 mg/kg responderte, med 15 % av fullstendig eller svært god delvis respons. Disse oppmuntrende resultatene ble bekreftet i multisenter fase 2-studien SIRIUS (NCT01985126). I denne studien fikk 106 tungt forbehandlede myelompasienter daratumumab monoterapi (16 mg/kg). Pasientene hadde fått en median på 5 tidligere behandlinger, og de fleste av dem var refraktære mot bortezomib, lenalidomid og pomalidomid. Delvis respons ble oppnådd av 29,2 % av pasientene og median varighet av respons var 7,4 måneder.

En samlet analyse av pasientene i GEN 501- og SIRIUS-studiene som hadde fått daratumumab monoterapi i dosen 16 mg/kg (n=148) viste en total responsrate på 31,1 % og en median PFS og OS på 4 og 20 måneder, henholdsvis. Pasienter som kun oppnådde stabil sykdom eller minimal respons, nådde en lovende median total overlevelse på 18,5 måneder, noe som er uventet i denne populasjonen av svært avanserte myelompasienter. Kvaliteten på responsen var korrelert med ekspresjonsintensiteten til CD38 av neoplastiske plasmocytter. Daratumumab ble gitt akselerert godkjenning i 2015 av FDA for å behandle pasienter med multippelt myelom som hadde mottatt minst tre tidligere behandlinger. Daratumumab blir også studert i kombinasjon med mange andre midler, inkludert lenalidomid, bortezomib, carfilzomib eller pomalidomid. Den randomiserte fase 3 studien CASTOR bekreftet nylig en sterk fordel ved tillegg av daratumumab til bortezomib/deksametason hos 498 pasienter med residiverende myelom (NCT02136134). Triplettkombinasjonen var assosiert med en signifikant bedre responsrate, inkludert 82,9 % av PR eller bedre og 19,2 % av CR eller bedre. 1-års rate av progresjonsfri overlevelse var 60,7 % i daratumumab-gruppen mot 26,9 % i kontrollarmen. De oppdaterte resultatene av denne studien har bekreftet denne sterke PFS-gevinsten for pasientene i daratumumab-armen, spesielt for pasientene i første tilbakefall (12-måneders PFS: 77,3 % vs 24,7 %, p<10-4). Daratumumab forbedret også klart median PFS for pasienter med høyrisiko cytogenetisk. I denne tilbakefallssettingen viste POLLUX-studien også en sterk fordel ved tillegg av daratumumab til lenalidomid og deksametason, både når det gjelder responsrate og PFS (NCT02076009). I denne studien nådde pasientene i daratumumab-gruppen en total responsrate på 93 % (inkludert 43 % CR) og hadde en 63 % reduksjon i risikoen for progresjon. De oppdaterte resultatene fra denne studien bekreftet denne betydelige PFS-fordelen selv hos lenalidomid-naive pasienter og hos pasienter med høyrisiko cytogenetisk. Minimal Residual Disease (MRD) vurdert ved NGS-analyse hos pasienter inkludert i CASTOR- og POLLUX-studier avslørte en enestående observert frekvens av pasienter med MRD-negativ sykdom. Faktisk nådde 32 % (vs 9 %) og 18 % (vs 4 %) av pasientene en 10-4 MRD-negativ i daratumumab-armene (versus kontroll) til henholdsvis POLLUX og CASTOR. Spesielt har frekvensen av MRD-negativitet (10-5) økt kontinuerlig etter måned 6 hos pasienter som fikk Daratumumab monoterapi i CASTOR-studien. (36) Tilsetning av daratumumab vurderes for tiden i sammenheng med tidligere ubehandlede myelompasienter. Den randomiserte fase 3 studien Cassiopeia evaluerer for tiden rollen til daratumumab i kombinasjon med VTD i induksjon, og dens rolle som vedlikehold etter høydosebehandling (NCT02541383). Hos pasienter som ikke er kvalifisert for transplantasjon, evaluerer den randomiserte fase 3-studien MAIA tillegg av daratumumab til lenalidomid-deksametason (NCT02252172). I ALCYONE-studien (Dara-VMP vs VMP) hos pasienter som er uleselige for transplantasjon har MRD-negativitet (10-5) økt kontinuerlig etter syklus 10 med daratumumab monoterapi.(37) Den potensielle fordelen med daratumumab har også nylig blitt evaluert hos pasienter med høyrisiko ulmende myelom i fase 3 randomisert CENTAURUS (NCT02316106). Daratumumab monoterapi kan øke responsen og spesielt MRD-negativitet, som korrelerer med PFS og OS. Så vidt etterforskeren kjenner til, er bruken av daratumumab hos pasienter med multippelt myelom med suboptimal respons (spesielt med >VGPR/MRD+) ennå ikke undersøkt. For å oppnå en bedre respons kan forbedre pasientens resultat og overlevelse.

DATAINNSAMLING Alle pasientrelaterte data registreres på en pseudonomisert måte. Hver pasient identifiseres utvetydig av et forsøkspersonnummer, tilskrevet ved rekruttering til studien. Etterforskeren må føre en pasientidentifikasjonslogg, inkludert fullt navn og adresse til forsøkspersonen og eventuelt ytterligere relevante personopplysninger som sykehusjournalnummer, hjemmelege osv. I tillegg registreres pasienter som ble screenet for å bli med i studien, men som av en eller annen grunn ikke kunne rekrutteres (informert samtykke ikke gitt, ikke oppfyller utvalgskriterier etc.) i en "pasientavvisningslogg". Alle data som hentes inn under gjennomføringen av studien, legges inn i de aktuelle saksjournalskjemaene (CRF) av etterforskeren eller en annen person autorisert av etterforskeren (medetterforskeren). CRF-ene er levert av studiesekretariatet og blir forklart for etterforskeren av studiemonitoren.

BEREGNING AV PRØVESTØRRELSE Hovedformålet med studien er å vurdere om det eksperimentelle regimet viser en lovende aktivitetsprofil ved behandling av MM minimal restsykdom. Det primære endepunktet er svarprosenten. Myelomatosepasienter som oppnår CR- og MRD-negativitet etter autotransplantasjon er henholdsvis rundt 60 % og 20 % av totalen. MM-pasienter som oppnår en MRD negativ status etter VMP (velcade, melphalan prednison) er ikke kjent. Siden CR-oppnåelse etter VMP er 30 %, er MRD-negativitet sannsynligvis < 5 % av pasientene. Statistisk analyse vil bli gitt på 50 pasienter, forutsatt at de kan vise en økning i MRD-negativitet fra 20 % til minst 50 % av pasientene som behandles. Oppsummert er forsøksdesignet basert på følgende forutsetninger: Aktiviteten til den eksperimentelle terapien vil bli vurdert som utilstrekkelig hvis den faktiske responsraten bare var 20 % eller lavere. På den annen side vil kuren anses å være en lovende kandidat for videre utvikling (f.eks. i en fase III-studie), hvis den sanne ORR utgjorde 50 % eller mer. For å vise effektivitet av daratumumab for å gi en negativ MRD; kun beskrivende statistikk vil bli utført AE REGISTRERING Alle uønskede hendelser og spesielle rapporteringssituasjoner, enten alvorlige eller ikke-alvorlige, vil bli rapportert fra det tidspunktet en signert og datert ICF er innhentet til gjennomføring av forsøkspersonens siste studierelaterte prosedyre, som kan inkludere kontakt for oppfølging av sikkerhet. Alvorlige bivirkninger, inkludert de som er spontant rapportert til etterforskeren innen 30 dager etter siste dose av studiemedikamentet, må rapporteres ved å bruke skjemaet for alvorlige bivirkninger. Sponsoren vil evaluere all sikkerhetsinformasjon som spontant rapporteres av en etterforsker utover tidsrammen som er spesifisert i protokollen.