Studio di Daratumumab in pazienti affetti da mieloma multiplo (MM) >VGPR/MRD-positivi (DART4MM)

Daratumumab negli studi clinici e razionale dello studio Daratumumab è un mAb umano dell'immunoglobulina G1 kappa (IgG1κ) contro l'antigene CD 38, prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) utilizzando la tecnologia del DNA ricombinante. (vedi Opuscolo sperimentale, IB) Daratumumab è stato esplorato come agente singolo in pazienti recidivati ​​e refrattari (GEN501, NCT00574288. Nella fase di espansione della dose 30 pazienti hanno ricevuto 8 mg/kg e 42 pazienti 16 mg/kg una volta alla settimana (8 dosi), due volte al mese (8 dosi) e poi una volta al mese fino a 24 mesi. I pazienti avevano ricevuto un numero mediano di 4-5 linee di terapia con il 54% dei pazienti refrattari a bortezomib e il 72% a lenalidomide. Reazioni correlate all'infusione di basso grado sono state inizialmente osservate fino al 75% dei pazienti, ma sono state notevolmente attenuate dall'erogazione in un volume di infusione elevato. Il 35% dei pazienti trattati con una dose di 16 mg/kg ha risposto, con il 15% di risposte parziali complete o molto buone. Questi risultati incoraggianti sono stati confermati nello studio multicentrico di fase 2 SIRIUS (NCT01985126). In questo studio, 106 pazienti affetti da mieloma pesantemente pretrattati hanno ricevuto daratumumab in monoterapia (16 mg/kg). I pazienti avevano ricevuto una mediana di 5 terapie precedenti e la maggior parte di loro era refrattaria a bortezomib, lenalidomide e pomalidomide. La risposta parziale è stata raggiunta dal 29,2% dei pazienti e la durata mediana della risposta è stata di 7,4 mesi.

Un'analisi aggregata dei pazienti degli studi GEN 501 e SIRIUS che avevano ricevuto daratumumab in monoterapia alla dose di 16 mg/kg (n=148) ha mostrato un tasso di risposta globale del 31,1% e una PFS mediana e OS di 4 e 20 mesi, rispettivamente. I pazienti che hanno ottenuto solo una malattia stabile o una risposta minima hanno raggiunto una promettente sopravvivenza globale mediana di 18,5 mesi, il che è inaspettato in questa popolazione di pazienti con mieloma molto avanzato. La qualità della risposta è stata correlata con l'intensità di espressione di CD38 da plasmociti neoplastici. Daratumumab ha ottenuto l'approvazione accelerata nel 2015 dalla FDA per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo che avevano ricevuto almeno tre trattamenti precedenti. Daratumumab è anche in fase di studio in combinazione con molti altri agenti tra cui lenalidomide, bortezomib, carfilzomib o pomalidomide. Lo studio randomizzato di fase 3 CASTOR ha recentemente confermato un forte vantaggio dell'aggiunta di daratumumab a bortezomib/desametasone, in 498 pazienti con mieloma recidivato (NCT02136134). La combinazione di triplette è stata associata a un tasso di risposta significativamente migliore, compreso l'82,9% di PR o migliore e il 19,2% di CR o migliore. Il tasso di sopravvivenza libera da progressione a 1 anno è stato del 60,7% nel gruppo daratumumab rispetto al 26,9% nel braccio di controllo. I risultati aggiornati di questo studio hanno confermato questo forte beneficio in termini di PFS per i pazienti nel braccio daratumumab, in particolare per i pazienti in prima ricaduta (PFS a 12 mesi: 77,3% vs 24,7%, p<10-4). Daratumumab ha anche chiaramente migliorato la PFS mediana dei pazienti con citogenetica ad alto rischio. In questo contesto di recidiva, lo studio POLLUX ha anche dimostrato un forte vantaggio dell'aggiunta di daratumumab a lenalidomide e desametasone, sia in termini di tasso di risposta che di PFS (NCT02076009). In questo studio, i pazienti nel gruppo daratumumab hanno raggiunto un tasso di risposta globale del 93% (incluso il 43% di CR) e hanno avuto una riduzione del 63% del rischio di progressione. I risultati aggiornati di questo studio hanno confermato questo significativo vantaggio di PFS anche nei pazienti naïve a lenalidomide e nei pazienti con citogenetica ad alto rischio. La malattia minima residua (MRD) valutata dall'analisi NGS nei pazienti inclusi negli studi CASTOR e POLLUX ha rivelato un tasso senza precedenti di pazienti con malattia MRD negativa. Infatti, il 32% (vs 9%) e il 18% (vs 4%) dei pazienti hanno raggiunto un MRD negativo di 10-4 nei bracci daratumumab (rispetto al controllo) di POLLUX e CASTOR, rispettivamente. In particolare, il tasso di negatività della MRD (10-5) è aumentato continuamente dopo il mese 6 nei pazienti trattati con Daratumumab in monoterapia nello studio CASTOR. (36) L'aggiunta di daratumumab è attualmente in fase di valutazione nel contesto di pazienti affetti da mieloma precedentemente non trattati. Lo studio randomizzato di fase 3 Cassiopeia sta attualmente valutando il ruolo di daratumumab in combinazione con VTD nell'induzione e il suo ruolo come mantenimento dopo terapia ad alte dosi (NCT02541383). Nei pazienti non idonei al trapianto, lo studio randomizzato di fase 3 MAIA sta valutando l'aggiunta di daratumumab a lenalidomide-desametasone (NCT02252172). Nello studio ALCYONE (Dara-VMP vs VMP) in pazienti non idonei al trapianto, la negatività della MRD (10-5) è aumentata continuamente dopo il ciclo 10 con daratumumab in monoterapia.(37) Il potenziale beneficio di daratumumab è stato recentemente valutato anche nei pazienti con mieloma smoldering ad alto rischio nello studio CENTAURUS randomizzato di fase 3 (NCT02316106). Daratumumab in monoterapia può aumentare la risposta e in particolare la negatività della MRD, che è correlata a PFS e OS. A conoscenza dello sperimentatore, l'uso di daratumumab nei pazienti con mieloma multiplo con risposta subottimale (in particolare con un >VGPR/MRD+) non è stato ancora esplorato. Ottenere una risposta migliore può migliorare l'esito e la sopravvivenza del paziente.

RACCOLTA DATI Tutti i dati relativi al paziente vengono registrati in modo pseudonomizzato. Ogni paziente è inequivocabilmente identificato da un numero di soggetto dello studio, attribuito al momento dell'arruolamento nello studio. L'investigatore deve tenere un registro di identificazione del paziente, compreso il nome completo e l'indirizzo del soggetto ed eventualmente ulteriori dati personali rilevanti come il numero di registro dell'ospedale, il medico di casa ecc. Inoltre, i pazienti che sono stati sottoposti a screening per essere inseriti nello studio, ma che non hanno potuto essere reclutati per qualsiasi motivo (consenso informato non dato, non soddisfacendo i criteri di selezione, ecc.) vengono registrati in un "registro di rifiuto del paziente". Tutti i dati recuperati durante lo svolgimento dello studio vengono inseriti nelle apposite schede di registrazione (CRF) dallo sperimentatore o da altra persona autorizzata dallo sperimentatore (co-sperimentatore). I CRF sono forniti dalla segreteria dello studio e sono spiegati allo sperimentatore dal monitor dello studio.

CALCOLO DELLA DIMENSIONE DEL CAMPIONE L'obiettivo principale dello studio è valutare se il regime sperimentale mostra un profilo di attività promettente nel trattamento della malattia minima residua da MM. L'endpoint primario è il tasso di risposta. I pazienti con mieloma multiplo che ottengono negatività CR e MRD dopo autotrapianto sono rispettivamente circa il 60% e il 20% del totale. I pazienti affetti da MM che raggiungono uno stato MRD negativo dopo VMP (velcade, melfalan prednisone) non sono noti. Poiché il raggiungimento della CR dopo la VMP è del 30%, la negatività della MRD è probabilmente < 5% dei pazienti. Verrà fornita un'analisi statistica su 50 pazienti, ipotizzando la possibilità di mostrare un aumento della negatività MRD dal 20% ad almeno il 50% dei pazienti trattati. In sintesi, il disegno dello studio si basa sui seguenti presupposti: l'attività della terapia sperimentale sarebbe considerata insufficiente se il tasso di risposta effettivo fosse solo del 20% o inferiore. D'altra parte, il regime sarebbe considerato un candidato promettente per un ulteriore sviluppo (ad esempio in uno studio di fase III), se il vero ORR fosse pari o superiore al 50%. Mostrare l'efficacia di daratumumab nel dare una MRD negativa; verranno eseguite solo statistiche descrittive REGISTRAZIONE AE Tutti gli eventi avversi e le situazioni di segnalazione speciali, gravi o non gravi, saranno riportati dal momento in cui si ottiene un ICF firmato e datato fino al completamento dell'ultima procedura relativa allo studio del soggetto, che può includere contattare per il follow-up della sicurezza. Gli eventi avversi gravi, inclusi quelli segnalati spontaneamente allo sperimentatore entro 30 giorni dall'ultima dose del farmaco oggetto dello studio, devono essere segnalati utilizzando il Modulo per eventi avversi gravi. Lo sponsor valuterà qualsiasi informazione sulla sicurezza segnalata spontaneamente da un ricercatore oltre il periodo di tempo specificato nel protocollo.