Studie zu Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom (MM), die > VGPR/MRD-positiv waren (DART4MM)

Daratumumab in klinischen Studien und Studienbegründung Daratumumab ist ein humaner Immunglobulin-G1-kappa (IgG1κ)-mAb gegen CD 38-Antigen, der in einer Säugetierzelllinie (CHO) unter Verwendung rekombinanter DNA-Technologie hergestellt wird. (siehe Prüfbroschüre, IB) Daratumumab wurde als Monotherapie bei rezidivierten und refraktären Patienten untersucht (GEN501, NCT00574288. In der Dosiserweiterungsphase erhielten 30 Patienten 8 mg/kg und 42 Patienten 16 mg/kg einmal wöchentlich (8 Dosen), zweimal monatlich (8 Dosen) und dann monatlich bis zu 24 Monate lang. Die Patienten hatten im Median 4 bis 5 Therapielinien erhalten, wobei 54 % der Patienten auf Bortezomib und 72 % auf Lenalidomid refraktär waren. Leichte infusionsbedingte Reaktionen wurden anfänglich bei bis zu 75 % der Patienten beobachtet, wurden jedoch durch die Verabreichung eines großen Infusionsvolumens erheblich abgeschwächt. 35 % der Patienten, die eine Dosis von 16 mg/kg erhielten, sprachen an, wobei 15 % vollständig oder sehr gut teilweise ansprachen. Diese ermutigenden Ergebnisse wurden in der multizentrischen Phase-2-Studie SIRIUS (NCT01985126) bestätigt. In dieser Studie erhielten 106 stark vorbehandelte Myelompatienten eine Daratumumab-Monotherapie (16 mg/kg). Die Patienten hatten im Median 5 vorherige Therapien erhalten und die Mehrheit von ihnen war refraktär gegenüber Bortezomib, Lenalidomid und Pomalidomid. Ein partielles Ansprechen wurde von 29,2 % der Patienten erreicht und die mediane Dauer des Ansprechens betrug 7,4 Monate.

Eine gepoolte Analyse der Patienten der Studien GEN 501 und SIRIUS, die eine Daratumumab-Monotherapie in einer Dosis von 16 mg/kg (n = 148) erhalten hatten, zeigte eine Gesamtansprechrate von 31,1 % und ein medianes PFS und OS von 4 und 20 Monate bzw. Patienten, die nur eine stabile Erkrankung oder minimales Ansprechen erreichten, erreichten eine vielversprechende mediane Gesamtüberlebenszeit von 18,5 Monaten, was in dieser Population von sehr fortgeschrittenen Myelompatienten unerwartet ist. Die Qualität der Antwort wurde mit der Expressionsintensität von CD38 durch neoplastische Plasmozyten korreliert. Daratumumab erhielt 2015 von der FDA die beschleunigte Zulassung zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens drei vorherige Behandlungen erhalten hatten. Daratumumab wird auch in Kombination mit vielen anderen Wirkstoffen untersucht, darunter Lenalidomid, Bortezomib, Carfilzomib oder Pomalidomid. Die randomisierte Phase-3-Studie CASTOR bestätigte kürzlich einen starken Vorteil der Zugabe von Daratumumab zu Bortezomib/Dexamethason bei 498 Patienten mit rezidiviertem Myelom (NCT02136134). Die Triplett-Kombination war mit einer signifikant besseren Ansprechrate verbunden, einschließlich 82,9 % PR oder besser und 19,2 % CR oder besser. Die 1-Jahres-Rate des progressionsfreien Überlebens betrug 60,7 % in der Daratumumab-Gruppe gegenüber 26,9 % im Kontrollarm. Die aktualisierten Ergebnisse dieser Studie haben diesen starken PFS-Vorteil für die Patienten im Daratumumab-Arm bestätigt, insbesondere für die Patienten im ersten Rückfall (12-Monats-PFS: 77,3 % vs. 24,7 %, p < 10-4). Daratumumab verbesserte auch das mediane PFS von Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik deutlich. In diesem Rückfallumfeld zeigte die POLLUX-Studie auch einen starken Vorteil der Zugabe von Daratumumab zu Lenalidomid und Dexamethason, sowohl in Bezug auf die Ansprechrate als auch auf das PFS (NCT02076009) . In dieser Studie erreichten Patienten in der Daratumumab-Gruppe eine Gesamtansprechrate von 93 % (einschließlich 43 % CR) und hatten ein um 63 % verringertes Progressionsrisiko. Die aktualisierten Ergebnisse dieser Studie bestätigten diesen signifikanten PFS-Vorteil sogar bei Lenalidomid-naiven Patienten und bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik. Minimal Residual Disease (MRD), bewertet durch NGS-Analyse bei Patienten, die in CASTOR- und POLLUX-Studien eingeschlossen waren, ergab eine beispiellose beobachtete Rate von Patienten mit MRD-negativer Erkrankung. Tatsächlich erreichten 32 % (gegenüber 9 %) und 18 % (gegenüber 4 %) der Patienten in den Daratumumab-Armen (gegenüber der Kontrollgruppe) von POLLUX bzw. CASTOR eine negative MRD von 10-4. Insbesondere die MRD-Negativitätsrate (10-5) hat nach Monat 6 bei Patienten, die in der CASTOR-Studie eine Daratumumab-Monotherapie erhielten, kontinuierlich zugenommen. (36) Die Zugabe von Daratumumab wird derzeit im Zusammenhang mit zuvor unbehandelten Myelompatienten bewertet. Die randomisierte Phase-3-Studie Cassiopeia untersucht derzeit die Rolle von Daratumumab in Kombination mit VTD bei der Induktion und seine Rolle als Erhaltungstherapie nach einer Hochdosistherapie (NCT02541383). Bei Patienten, die für eine Transplantation nicht in Frage kommen, untersucht die randomisierte Phase-3-Studie MAIA die Zugabe von Daratumumab zu Lenalidomid-Dexamethason (NCT02252172). In der ALCYONE-Studie (Dara-VMP vs. VMP) bei Patienten, die für eine Transplantation nicht geeignet sind, hat die MRD-Negativität (10-5) nach Zyklus 10 mit Daratumumab-Monotherapie kontinuierlich zugenommen.(37) Der potenzielle Nutzen von Daratumumab wurde kürzlich auch bei Hochrisikopatienten mit schwelendem Myelom in der randomisierten Phase-3-Studie CENTAURUS (NCT02316106) untersucht. Die Daratumumab-Monotherapie kann das Ansprechen und insbesondere die MRD-Negativität erhöhen, die mit PFS und OS korreliert. Nach Kenntnis des Prüfarztes wurde die Anwendung von Daratumumab bei Patienten mit multiplem Myelom mit suboptimalem Ansprechen (insbesondere mit > VGPR/MRD+) noch nicht untersucht. Ein besseres Ansprechen kann das Outcome und das Überleben des Patienten verbessern.

DATENERHEBUNG Alle patientenbezogenen Daten werden pseudonomisiert erfasst. Jeder Patient wird eindeutig durch eine Studienteilnehmernummer identifiziert, die bei der Aufnahme in die Studie vergeben wird. Der Prüfer muss ein Patientenidentifikationsprotokoll führen, das den vollständigen Namen und die Adresse des Probanden und eventuell zusätzliche relevante persönliche Daten wie Krankenhausnummer, Hausarzt usw. enthält. Darüber hinaus werden Patienten, die für die Aufnahme in die Studie gescreent wurden, aber aus welchen Gründen auch immer (Einverständniserklärung nicht gegeben, Auswahlkriterien nicht erfüllt etc.) nicht rekrutiert werden konnten, in einem „Patienten-Reject-Log“ erfasst. Alle während der Durchführung der Studie erhobenen Daten werden vom Prüfarzt oder einer anderen vom Prüfarzt autorisierten Person (Co-Prüfarzt) in die entsprechenden Fallaufzeichnungsformulare (CRF) eingetragen. Die CRFs werden vom Studiensekretariat bereitgestellt und dem Prüfarzt vom Studienmonitor erläutert.

BERECHNUNG DER PROBENGRÖSSE Das Hauptziel der Studie ist die Beurteilung, ob das experimentelle Regime ein vielversprechendes Aktivitätsprofil bei der Behandlung von MM mit minimaler Resterkrankung aufweist. Der primäre Endpunkt ist die Ansprechrate. Patienten mit multiplem Myelom, die nach einer Autotransplantation CR- und MRD-Negativität erreichen, machen etwa 60 % bzw. 20 % der Gesamtzahl aus. MM-Patienten, die nach VMP (Velcade, Melphalan Prednison) einen MRD-negativen Status erreichen, sind nicht bekannt. Da die CR-Erreichung nach VMP 30 % beträgt, liegt die MRD-Negativität wahrscheinlich bei < 5 % der Patienten. Es wird eine statistische Analyse von 50 Patienten bereitgestellt, wobei davon ausgegangen wird, dass die MRD-Negativität von 20 % auf mindestens 50 % der behandelten Patienten ansteigt. Zusammenfassend liegen dem Studiendesign folgende Annahmen zugrunde: Die Wirksamkeit der experimentellen Therapie würde als unzureichend bewertet, wenn die tatsächliche Ansprechrate nur 20 % oder weniger beträgt. Andererseits würde das Regime als vielversprechender Kandidat für die weitere Entwicklung (z. B. in einer Phase-III-Studie) angesehen, wenn die wahre ORR 50 % oder mehr beträgt. Nachweis der Wirksamkeit von Daratumumab zur Erzielung einer negativen MRD; Es werden nur deskriptive Statistiken durchgeführt. AE-AUFZEICHNUNG Alle unerwünschten Ereignisse und besonderen Meldesituationen, ob schwerwiegend oder nicht schwerwiegend, werden ab dem Zeitpunkt gemeldet, an dem ein unterschriebenes und datiertes ICF erhalten wird, bis zum Abschluss des letzten studienbezogenen Verfahrens des Probanden, das Folgendes umfassen kann Kontakt für die Nachverfolgung der Sicherheit. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich solcher, die dem Prüfarzt innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments spontan gemeldet wurden, müssen unter Verwendung des Formulars für schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet werden. Der Sponsor wertet alle Sicherheitsinformationen aus, die von einem Prüfer spontan über den im Protokoll angegebenen Zeitrahmen hinaus gemeldet werden.