Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Рифампицин в высоких дозах при трудноизлечимом туберкулезе (RIAlta)

22 февраля 2021 г. обновлено: Hospital Universitari Vall d'Hebron Research Institute

Безопасность рифампицина в высоких дозах для лечения взрослых пациентов с комплексным лекарственно-чувствительным легочным и внелегочным туберкулезом

Целью данного исследования является оценка безопасности рифампицина, назначаемого в трехкратной стандартной дозе, у лиц с туберкулезом, принадлежащих к группам, которые не были широко включены в предыдущие испытания.

Обзор исследования

Статус

Статус

Указывает текущий статус найма или статус расширенного доступа.
Еще не набирают

Условия

Условия

Изучаемое заболевание, расстройство, синдром, болезнь или травма. На ClinicalTrials.gov условия могут также включать другие вопросы, связанные со здоровьем, такие как продолжительность жизни, качество жизни и риски для здоровья.

Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.

Подробное описание

Проспективное открытое исследование с одной группой для оценки безопасности рифампицина в дозе 35 мг/кг в день, добавленного к остальным стандартным препаратам первого ряда, у субъектов с туберкулезом, принадлежащих к группам, которые были недостаточно представлены в предыдущих исследованиях: лица живущие с ВИЧ, старше 65 лет, страдающие от недоедания, диабетики и хронические стабильные заболевания печени. Основным результатом является частота тяжелых нежелательных явлений и нежелательных явлений, приведших к модификации лечения, по сравнению с таковой в исторической когорте (пациенты, принадлежащие к этим группам, лечились в одних и тех же центрах с 2017 по 2019 г.). Также будут собираться данные о микробиологической эффективности и данные расширенного наблюдения до одного года после лечения.

Тип исследования

Тип исследования

Описывает характер клинического исследования. Типы исследований включают интервенционные исследования (также называемые клиническими испытаниями), наблюдательные исследования (включая регистры пациентов) и расширенный доступ.
Интервенционный

Регистрация (Ожидаемый)

Регистрация

Количество участников клинического исследования. «Предполагаемый» набор — это целевое количество участников, необходимое исследователям для исследования.
130

Фаза

Фаза

Этап клинического испытания лекарственного средства или биологического продукта, основанный на определениях, разработанных Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Этап зависит от цели исследования, количества участников и других характеристик. Существует пять фаз: Ранняя фаза 1 (ранее указанная как Фаза 0), Фаза 1, Фаза 2, Фаза 3 и Фаза 4. Термин «Неприменимо» используется для описания испытаний без фаз, определенных FDA, включая испытания устройств или поведенческих вмешательств.
  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Контакты исследования

Имя и контактная информация лица, которое может ответить на вопросы о регистрации для участия в клиническом исследовании. В каждом месте, где проводится исследование, также может быть определенное контактное лицо, которое сможет лучше ответить на эти вопросы.

Учебное резервное копирование контактов

  • Имя: Juan Espinosa-Pereiro, MD
  • Номер телефона: 6090 +34 934893000
  • Электронная почта: macspinosa@gmail.com

Места учебы

  • Испания
      • Barcelona, Испания, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron. Universitat Autonoma de Barcelona
  • Нидерланды
      • Groningen, Нидерланды, 9700 RB
        • University Medical Center
        • Контакт:
          • Onno W. Akkerman, MD, PhD
          • Номер телефона: +31 643436327
          • Электронная почта: o.w.akkerman@umcg.nl
      • Nijmegen, Нидерланды, 6525 EZ
        • Radboud University Medical Center
        • Контакт:
  • Парагвай
      • Asunción, Парагвай, 1424
        • Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y del Ambiente
        • Контакт:
          • Arturo Battaglia, MD
          • Номер телефона: +595975443343
          • Электронная почта: arturombc@hotmail.com
        • Контакт:
  • Португалия
      • Porto, Португалия, 4202-451
        • Centro Hospitalario Universitario de Sao Joao
        • Контакт:
          • Margarida Tavares, MD, MPH
          • Номер телефона: +351 963 565873
          • Электронная почта: margaridaftavares@gmail.com

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Критерии приемлемости

Ключевые требования, которым должны соответствовать люди, желающие участвовать в клиническом исследовании, или характеристики, которыми они должны обладать. Критерии приемлемости состоят как из критериев включения (которые необходимы человеку для участия в исследовании), так и из критериев исключения (которые препятствуют участию человека). Типы критериев приемлемости включают в себя участие в исследовании здоровых добровольцев, требования к возрасту или возрастной группе или ограничение по полу.

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

Участник должен соответствовать любому критерию №. 1-4 И №. 5 критериев ИЛИ №. 1-4 И 6, И любой из 7-14:

  1. Субъекты с подтвержденным или вероятным легочным или внелегочным ТБ-ЛЧ.
  2. Дано информированное согласие.
  3. Положительный мазок, положительный тест Xpert® MTB/RIF, положительный результат посева M.tuberculosis (подтвержденные случаи) ИЛИ гистологическое исследование, совместимое с некротизирующими гранулемами ИЛИ биохимический анализ жидкости (плевральная, перикардиальная, асцитическая или спинномозговая жидкость), свидетельствующий о туберкулезе вместе с клиническими симптомами, напоминающими туберкулез заболевание при отсутствии какой-либо другой возможной причины (вероятные случаи).

  4. Участницы женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность на исходном уровне.

    И

  5. Возраст ≥ 60 лет. ИЛИ
  6. Возраст ≥ 18 лет И один из следующих
  7. Индекс массы тела ≤ 18,5
  8. Заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).
  9. Сахарный диабет
  10. Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (ВГС) (положительная серология ВГС)
  11. Инфекция, вызванная вирусом гепатита B (HBV) (положительный результат на поверхностный антиген HBV или антитела против сердцевины)
  12. Ежедневное потребление алкоголя ≥ 2 единиц алкоголя (1 единица алкоголя: 4% алкоголя 250 мл (т.е. пива); 4,5% алкоголя 218 мл (т.е. сидр); 13% спирт 76мл (т.е. вино); 40% спирт 25мл (т.е. виски))
  13. Хронические заболевания печени любой другой причины (метаболические, токсические, аутоиммунные)
  14. Поражение центральной нервной системы туберкулезом

Критерий исключения:

Субъекты будут исключены из участия, если соблюдается ЛЮБОЙ ОДИН из критериев, перечисленных ниже:

  1. Подтверждение устойчивости к рифампицину.
  2. Индекс Бартеля <40 для лиц старше 60 лет.

  3. Признаки серьезного заболевания печени:

    • Ферменты печени (АСТ или АЛТ) > 5-кратного верхнего предела нормы
    • Общий билирубин > 3-кратного верхнего предела нормы
    • Субъекты с циррозом печени степени C по Чайлд-Пью или острой декомпенсацией хронического заболевания печени на момент включения.
    • Любые другие изменения гепатобилиарной системы 3-4 степени в соответствии с CTCAE v5.
  4. Субъекты с известной аллергией или чувствительностью к рифампицину или любому другому компоненту лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.
  5. Лечение любым из следующих препаратов: рифампицин, изониазид, пиразинамид, этамбутол, левофлоксацин или моксифлоксацин в течение последнего месяца в течение не менее 14 дней или текущее противотуберкулезное лечение в течение более 7 дней.
  6. Субъект включен в любое другое исследовательское исследование, включающее медикаментозное вмешательство.
  7. Субъекты с трансплантацией солидных органов или трансплантацией костного мозга.
  8. Субъекты с активным онкогематологическим новообразованием, нуждающимся в химиотерапии или иммунотерапии.
  9. По данным местного исследователя, ранее перенесенное тяжелое заболевание легких, кроме легочного лекарственного туберкулеза.
  10. Ранее существовавшая эпилепсия или психическое расстройство по данным местного исследователя.
  11. Ишемическая болезнь сердца ИЛИ тяжелая аритмия в течение 6 месяцев ИЛИ Мерцательная аритмия с показаниями к терапии пероральными антикоагулянтами при невозможности перехода на низкомолекулярный гепарин.
  12. Положительный тест на беременность
  13. Кормящие женщины.
  14. Субъект употреблял любые лекарственные препараты или вещества, которые, как известно, являются сильными ингибиторами или индукторами ферментов цитохрома Р450, которые участвуют в путях деградации рифампицина, в пределах временных интервалов, указанных в таблице 2.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия

Группа участников / Армия

Группа или подгруппа участников клинического исследования, которые получают конкретное вмешательство/лечение или не получают никакого вмешательства в соответствии с протоколом исследования.
Вмешательство/лечение

Вмешательство/лечение

Процесс или действие, находящееся в центре внимания клинического исследования. Вмешательства включают лекарства, медицинские устройства, процедуры, вакцины и другие продукты, которые либо находятся на стадии исследований, либо уже доступны. Вмешательства также могут включать неинвазивные подходы, такие как обучение или изменение диеты и физических упражнений.
Экспериментальный: R35HZE
Участников лечили рифампицином в дозе 35 мг на килограмм массы тела в сутки, к которым добавляли стандартные дозы изониазида, пиразинамида и этамбутола.
Лекарство: Рифампин
Целевая доза 35 мг/кг будет достигнута за счет дополнения комбинированных таблеток с фиксированной дозой (стандартная доза) таблетками, содержащими только рифампицин.
Другие имена:
  • Рифампицин

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Первичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - планируемая мера исхода, которая является наиболее важной для оценки эффекта вмешательства/лечения. В большинстве клинических исследований используется один первичный критерий исхода, но в некоторых — более одного.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Безопасность рифампицина в дозе 35 мг/кг/день
Временное ограничение: В течение первых 8 недель после начала лечения
Частота нежелательных явлений степени 3 или выше по сравнению с историческим контролем
В течение первых 8 недель после начала лечения

Вторичные показатели результатов

Вторичные показатели результатов

В протоколе клинического исследования - запланированная мера результата, которая не так важна, как первичная мера результата для оценки эффекта вмешательства, но все же представляет интерес. В большинстве клинических исследований используется более одного вторичного критерия исхода.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Эффективность рифампицина в дозе 35 мг/кг/сут при туберкулезе легких
Временное ограничение: На 8 неделе после начала лечения
Скорость конверсии жидкой культуры мокроты (только участники с легочным ТБ)
На 8 неделе после начала лечения
Переносимость рифампицина в дозе 35 мг/кг/день
Временное ограничение: В течение первых 8 недель после начала лечения
Частота нежелательных явлений любой степени по сравнению с историческим контролем
В течение первых 8 недель после начала лечения

Другие показатели результатов

Другие показатели результатов

Для клинических испытаний запланированное измерение, описанное в протоколе, которое используется для определения влияния вмешательства/лечения на участников. Для обсервационных исследований измерение или наблюдение, которые используются для описания моделей заболеваний или признаков, или ассоциаций с воздействием, факторами риска или лечением. Типы показателей результата включают первичный показатель результата и вторичный показатель результата.
Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Бактерицидная активность при туберкулезе легких
Временное ограничение: В течение первых 8 недель после начала лечения
Для описания скорости конверсии мазка мокроты, снижения бактериальной нагрузки (измеряемой как log КОЕ/мл), времени до получения отрицательного мазка и посева.
В течение первых 8 недель после начала лечения
Фармакокинетика рифампицина: максимальная концентрация (Cmax)
Временное ограничение: Через 4 недели лечения
Описать Camx рифампицина в дозе 35 мг/кг у населения, включенного в исследование. Стратегия резервного образца все еще используется для образцов крови, взятых через 2, 4 и 6 часов после введения рифампицина.
Через 4 недели лечения
Фармакокинетика рифампицина: время достижения максимальной концентрации (Tmax)
Временное ограничение: Через 4 недели лечения
Описать Tmax рифампицина в дозе 35 мг/кг в популяции, включенной в исследование. Стратегия резервного образца все еще используется для образцов крови, взятых через 2, 4 и 6 часов после введения рифампицина.
Через 4 недели лечения
Фармакокинетика рифампицина: площадь под кривой (AUC) 0-24
Временное ограничение: Через 4 недели лечения
Описать AUC0-24 рифампицина в дозе 35 мг/кг в популяции, включенной в исследование. Стратегия резервного образца все еще используется для образцов крови, взятых через 2, 4 и 6 часов после введения рифампицина. AUC 0–24 ч будет моделироваться в соответствии с методами, описанными Magis-Escurrra et al, 2014.
Через 4 недели лечения
Фармакогенетика: анализ вариантов в генах SLCO1B1, ABCB1, UGT1A и PXR.
Временное ограничение: Через 4 недели лечения
Проанализируйте полиморфизмы генов SLCO1B1, ABCB1, UGT1A и PXR и их корреляцию с фармакокинетическими показателями предыдущих исходов.
Через 4 недели лечения
Фармакодинамика: коррелируйте отношение AUC0-24/МИК со скоростью конверсии культуры.
Временное ограничение: Через 4 недели лечения (AUC0-24/МИК) и 8 недель (коэффициент конверсии культуры)
Сопоставьте фармакокинетический показатель AUC0-24 с отношением МИК (минимальной ингибирующей концентрации) со скоростью конверсии культуры образца мокроты через 8 недель в жидкой культуральной среде.
Через 4 недели лечения (AUC0-24/МИК) и 8 недель (коэффициент конверсии культуры)
Сигнатура AeoNose™ во время лечения туберкулеза легких
Временное ограничение: Исходный уровень и недели 1, 2, 4, 6 и 8.
Оценить реакцию на лечение по сигнатуре летучих частиц в выдыхаемом воздухе с помощью устройства «электронный нос»: AeoNose™ (компания eNose, Нидерланды)
Исходный уровень и недели 1, 2, 4, 6 и 8.
Корреляция AeoNose™ с бактерицидной активностью при туберкулезе легких
Временное ограничение: Исходный уровень и недели 1, 2, 4, 6 и 8.
Корреляция изменений сигнатуры с помощью AeoNose™ и изменений бациллярной нагрузки в течение первых 8 недель лечения и коэффициента конверсии посева через 8 недель.
Исходный уровень и недели 1, 2, 4, 6 и 8.
Экономика здравоохранения
Временное ограничение: В течение 6-месячного стандартного периода лечения.
Описать расходы, связанные с туберкулезом, и частоту возникновения катастрофических расходов с использованием вопросника EUSAT-RCS на основе справочника ВОЗ по экономическим исследованиям туберкулеза в подгруппе участников.
В течение 6-месячного стандартного периода лечения.
Качество жизни
Временное ограничение: В течение 6-месячного стандартного периода лечения.
Описать изменения качества жизни при лечении туберкулеза с использованием опросника SF-12 и респираторного опросника Святого Георгия (для больных туберкулезом легких) подгруппы включенных участников.
В течение 6-месячного стандартного периода лечения.
Расширенное наблюдение: безопасность
Временное ограничение: До 12 месяцев после окончания противотуберкулезного лечения.
После окончания вмешательства (8 недель) будут собираться данные о тяжелых (степень 3 или выше) или серьезных нежелательных явлениях.
До 12 месяцев после окончания противотуберкулезного лечения.
Расширенное наблюдение: излечение, неэффективность лечения, рецидив
Временное ограничение: До 12 месяцев после окончания противотуберкулезного лечения.
После окончания вмешательства (8 недель) будут собираться данные о клинических исходах, определенных ВОЗ (излечение, неэффективность лечения, рецидив).
До 12 месяцев после окончания противотуберкулезного лечения.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Спонсор

Организация или лицо, которое инициирует исследование и имеет полномочия и контроль над исследованием.
Hospital Universitari Vall d'Hebron Research Institute

Соавторы

Соавторы

Организация, не являющаяся спонсором, которая оказывает поддержку клиническому исследованию. Эта поддержка может включать деятельность, связанную с финансированием, проектированием, реализацией, анализом данных или отчетностью.
Radboud University Medical Center
University Medical Center Groningen
Centro Hospitalar De São João, E.P.E.
Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias y del Ambiente, Paraguay

Следователи

Следователи

Исследователь, участвующий в клиническом исследовании. Связанные термины включают главного исследователя исследовательского центра, вспомогательного исследователя исследовательского центра, председателя исследования, руководителя исследования и главного исследователя исследования.
  • Главный следователь: Adrián Sánchez-Montalvá, PhD, Vall d'Hebron University Hospital

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Ожидаемый)

Начало исследования

Фактическая дата, когда первый участник был включен в клиническое исследование. «Предполагаемая» дата начала исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой начала исследования.
1 апреля 2021 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

Первичное завершение

Дата, когда последний участник клинического исследования был осмотрен или получил вмешательство для сбора окончательных данных для измерения основного результата. На эту дату не влияет, закончилось ли клиническое исследование в соответствии с протоколом или было прекращено. Для клинических исследований с более чем одним показателем первичного исхода с разными датами завершения этот термин относится к дате завершения сбора данных для всех показателей первичного исхода. «Предполагаемая» дата завершения первичного исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения первичного исследования.
31 декабря 2022 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

Завершение исследования

Дата, когда последний участник клинического исследования был обследован или получил вмешательство/лечение для сбора окончательных данных по первичным показателям исхода, вторичным показателям исхода и нежелательным явлениям (т. е. последний визит последнего участника). «Предполагаемая» дата завершения исследования — это дата, которая, по мнению исследователей, будет датой завершения исследования.
31 декабря 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

Первый отправленный

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые отправил отчет об исследовании на веб-сайт ClinicalTrials.gov. Обычно существует задержка в несколько дней между датой первой отправки и доступностью записи на ClinicalTrials.gov (дата первой публикации).
15 февраля 2021 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

Дата, когда спонсор исследования или исследователь впервые представляет отчет об исследовании, который соответствует критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсору или исследователю может потребоваться пересмотреть и отправить отчет об исследовании один или несколько раз, прежде чем будут выполнены критерии проверки контроля качества NLM. Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
22 февраля 2021 г.

Первый опубликованный (Действительный)

Первый опубликованный

Дата, когда запись исследования была впервые доступна на сайте ClinicalTrials.gov после завершения обзора контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Обычно существует задержка в несколько дней между датой подачи спонсором исследования или исследователем записи об исследовании и датой первой публикации.
24 февраля 2021 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

Последнее опубликованное обновление

Самая последняя дата, когда изменения в протоколе исследования были доступны на сайте ClinicalTrials.gov. Может быть задержка между отправкой изменений на сайт ClinicalTrials.gov спонсором или исследователем исследования (дата отправки последнего обновления) и датой публикации последнего обновления.
24 февраля 2021 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь внес изменения в отчет об исследовании, которые соответствуют критериям проверки контроля качества (QC) Национальной медицинской библиотеки (NLM). Спонсор или исследователь несет ответственность за обеспечение того, чтобы запись исследования соответствовала критериям обзора NLM QC.
22 февраля 2021 г.

Последняя проверка

Последняя проверка

Самая последняя дата, когда спонсор исследования или исследователь подтвердил информацию о клиническом исследовании на сайте ClinicalTrials.gov как точную и актуальную. Если исследование с набором статуса набора; еще не вербовка; или активен, набор не был подтвержден в течение последних 2 лет, статус набора в исследование показан как неизвестный.
1 февраля 2021 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

Другие идентификационные номера исследования

Идентификаторы или идентификационные номера, отличные от номера NCT, которые присваиваются клиническому исследованию спонсором исследования, спонсорами или другими лицами. Эти номера могут включать уникальные идентификаторы из других реестров испытаний и номера грантов Национального института здравоохранения.
  • RIAlta-1
  • 2020-003146-36 (Номер EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

Да

Описание плана IPD

IPD будет доступен по запросу Руководящего комитета консорциума EUSAT.

Сроки обмена IPD

С момента окончания учебы; без указанного лимита.

Совместное использование IPD Поддерживающий тип информации

  • Протокол исследования
  • План статистического анализа (SAP)
  • Форма информированного согласия (ICF)

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Нет

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Настройки файлов cookie

Мы используем файлы cookie, чтобы обеспечить максимальное удобство использования нашего веб-сайта. Для получения дополнительных сведений внимательно прочитайте нашу Политику конфиденциальности и файлов cookie. ...>>>Вы можете изменить свои предпочтения или отозвать свое согласие в любое время, удалив файлы cookie со своего веб-сайта или компьютера, как описано в политике. Примите его и выберите свои предпочтения, отметив соответствующие поля в разделе «Управление настройками» ниже. Пожалуйста, внимательно прочтите наши Условия использования, прежде чем продолжить использование любой части этого веб-сайта.
«Управление настройками