Фаза I исследования внутрибрюшинной химиотерапии у пациентов с аденокараиномой желудка с перитонеальным посевом

Цели: Целями этого исследования являются оценка осуществимости, определение максимально переносимой дозы и оценка токсичности внутрибрюшинного введения СРТ-11 у пациентов с раком желудка с перитонеальным посевом.

Методы. Это открытое нерандомизированное исследование фазы I с участием пациентов, отвечающих следующим критериям. Пациенты старше 18 лет с аденокарциномой желудка, подтвержденной гистологически, будут включены во время операции, и перед операцией будет получено подписанное информированное согласие. Предоперационные исследования должны иметь операбельные распространенные заболевания. Оперативные данные и биопсия при подозрении на брюшину должны показать поражение брюшины аденокарциномой. У субъектов не должно быть предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или лучевой терапии и каких-либо серьезных биологических аномалий. До начала исследования пациенту будет проведена паллиативная гастрэктомия (полная или субтотальная) и установлен катетер ПАПД. Послеоперационный день 1, внутрибрюшинная химиотерапия будет проводиться с помощью катетера ПАПД. Для уровня дозы 1 CPT-11 (предоставляется CJ Pharmaceutical Company) 50 мг/м2 в 1 л физиологического раствора, предварительно подогретого до 37°C, будет вводиться внутрибрюшинно. Образцы плазмы будут собраны до внутрибрюшинной химиотерапии, а образцы плазмы, перитонеальной жидкости и мочи будут получены через 0,5, 1,5, 2, 3,5, 8, 12 и 25,5, 49, 56 часов после химиотерапии. На каждый уровень дозы будет начислено три пациента. Если ни у одного из этих трех пациентов не наблюдалась ограничивающая дозу токсичность (ДЛТ), доза будет увеличена в следующей группе из трех пациентов до 100 мг/м2. до этого уровня дозы. Если ни у одного из этих трех дополнительных пациентов не было DLT, то доза будет увеличена. Если у одного из трех дополнительных пациентов возникала ТЛТ, то можно было либо добавить дополнительную когорту пациентов, либо прекратить эскалацию. Если у двух или более из второй группы из трех пациентов наблюдалась ДЛТ, то начисление прекращается. Если у двух из первых трех пациентов наблюдалась ТЛТ, то при таком уровне дозы можно было бы добавить еще трех пациентов, но повышение дозы могло иметь место только в том случае, если ни у кого из дополнительной когорты не было ТЛТ. Последнее запланированное увеличение дозы – до 300 мг/м2. Группы, состоящие не менее чем из 3 пациентов, будут включены для каждого уровня дозы и будут находиться под наблюдением в течение как минимум 4 недель после лечения перед повышением дозы. Повышение дозы внутри пациента не допускается.

Уровень дозы Доза ИП СРТ-11 (мг/м2)

1. 50
2. 100
3. 150
4. 200
5. 300

В этом исследовании DLT определяется следующим образом: любая негематологическая токсичность 4 степени или как указано ниже; диарея ≥ 3 степени или стоматит продолжительностью ≥ 7 дней, несмотря на оптимальную поддерживающую терапию; гематологическая дозолимитирующая токсичность определяется нейтропенией 4 степени, осложненной лихорадкой ≥ 38°С; кровоизлияние или тромбоцитопения 4 степени; неспособность восстановить нейтрофилы (≥ 1500/мм3) или тромбоциты (≥ 100 000/мм3) к 28 дню. Максимально переносимая доза определяется как такой уровень дозы, который вызывает дозолимитирующую токсичность у ≥ 50% пациентов. Рекомендуемая доза на один уровень ниже этой. Во время исследования оценка токсичности будет проводиться ежедневно в течение 6 дней после операции, а затем еженедельно с использованием общих критериев токсичности Национального института рака (NCI-CTC). Будут измеряться физикальное обследование, общий анализ крови, биохимический анализ крови и электролиты сыворотки. Фармакокинетическое исследование: Образцы плазмы, перитонеальной жидкости и мочи будут проанализированы на наличие иринотекана и его метаболитов: SN-38, 7-этил-10-[4-N-(5-аминопентановая кислота)-1-пиперидино] карбонилкамптотецин (APC) и глюкуронид SN-38 (SN-38G).