Studio di fase I sulla chenoterapia interperitoneale in pazienti con adenocarainoma gastrico con semina peritoneale

Obiettivi: gli obiettivi di questo studio sono valutare la fattibilità, determinare la dose massima tollerata e valutare le tossicità del CPT-11 somministrato per via intraperitoneale in pazienti affetti da cancro gastrico con disseminazione peritoneale.

Metodi: questo è uno studio di fase I in aperto, non randomizzato nei pazienti idonei per i seguenti criteri. I pazienti di età superiore ai 18 anni con adenocarcinoma gastrico, istologicamente provato, saranno arruolati al momento dell'intervento chirurgico e il consenso informato firmato sarà ottenuto prima dell'intervento. Gli studi preoperatori dovrebbero avere una malattia avanzata resecabile. Il reperto operatorio e la biopsia del sospetto peritoneo devono mostrare il coinvolgimento peritoneale dell'adenocarcinoma. I soggetti non devono avere precedenti chemioterapici, immunoterapici o radioterapici e anomalie biologiche importanti. Prima dell'inizio dello studio, il paziente riceverà gastrectomia palliativa (totale o subtotale) e ha un catetere CAPD. Giorno 1 postoperatorio, la chemioterapia IP verrà somministrata dal catetere CAPD. Per il livello di dose 1, CPT-11 (fornito da CJ Pharmaceutical Company) 50mg/m2 in 1L di soluzione salina normale, preriscaldato a 37°C sarà somministrato per via intraperitoneale. I campioni di plasma saranno raccolti prima della chemioterapia IP e campioni di plasma, fluido peritoneale e urina saranno ottenuti a 0,5, 1,5, 2, 3,5, 8, 12 e 25,5, 49, 56 ore dopo la chemioterapia. Tre pazienti verranno accumulati per ciascun livello di dose. Se nessuno di questi tre pazienti ha manifestato una tossicità dose-limitante (DLT), la dose verrà aumentata in un successivo gruppo di tre pazienti a 100 mg/m2. Se uno dei primi tre pazienti ha manifestato DLT, verranno aggiunti altri tre pazienti a quel livello di dose. Se nessuno di questi altri tre pazienti ha manifestato DLT, la dose verrà aumentata. Se uno dei tre pazienti aggiuntivi ha manifestato DLT, è possibile aggiungere un'ulteriore coorte di pazienti o terminare l'escalation. Se due o più del secondo gruppo di tre pazienti hanno manifestato DLT, l'accumulo viene interrotto. Se due dei primi tre pazienti hanno manifestato DLT, allora altri tre pazienti potrebbero essere accumulati a quel livello di dose, ma l'aumento della dose potrebbe avvenire solo se nessuna delle coorti aggiuntive ha sperimentato DLT. L'ultimo incremento programmato della dose è di 300 mg/m2. Verranno inserite coorti di almeno 3 pazienti a ciascun livello di dose e monitorate per almeno 4 settimane dopo il trattamento prima dell'aumento della dose. L'aumento della dose intrapaziente non è consentito.

Livello di dose Dose di IP CPT-11 (mg/m2)

1. 50
2. 100
3. 150
4. 200
5. 300

In questo studio, la DLT è definita come segue: qualsiasi tossicità non ematologica di grado 4 o come indicato di seguito; Diarrea o stomatite di grado ≥ 3 di durata ≥ 7 giorni nonostante una terapia di supporto ottimale; la tossicità ematologica dose-limitante è definita neutropenia di grado 4 complicata da febbre ≥ 38°C; emorragia o trombocitopenia di grado 4; mancato recupero di neutrofili (≥ 1500/ mm3) o piastrine (≥ 100.000/ mm3) entro il giorno 28. La dose massima tollerata è definita come quel livello di dose che ha prodotto tossicità dose-limitante in ≥ 50% dei pazienti. La dose raccomandata è di un livello inferiore. Durante lo studio, la valutazione delle tossicità verrà effettuata quotidianamente nei 6 giorni postoperatori, quindi settimanalmente utilizzando i criteri comuni di tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC). Saranno misurati l'esame fisico, l'emocromo completo, la chimica del sangue e gli elettroliti sierici. Studio di farmacocinetica: campioni di plasma, fluido peritoneale e urine saranno analizzati per irinotecan e i suoi metaboliti: SN-38, 7-etil-10-[4-N-(5-aminopentanoic acid)-1-piperidino] carbonyl camptothecin (APC) e SN-38 glucuronide (SN-38G).