Fase I-studie av interperitoneal kjenoterapi hos pasienter med gastrisk adenokarinom med peritoneal seeding

Mål: Målene med denne studien er å vurdere gjennomførbarheten, å bestemme den maksimale tolererte dosen og å vurdere toksisiteten til intraperitonealt administrert CPT-11 hos magekreftpasienter med peritoneal seeding.

Metoder: Dette er en åpen, ikke-randomisert fase I-studie hos pasienter som er kvalifisert for følgende kriterier. Pasienter over 18 år med gastrisk adenokarsinom, histologisk bevist, vil bli registrert på tidspunktet for operasjonen, og det signerte informerte samtykket vil bli innhentet før operasjonen. Preoperative studier bør ha resektabel avansert sykdom. Det operative funn og biopsi av mistenkt peritoneum må vise peritoneal involvering av adenokarsinom. Forsøkspersonene skal ikke ha tidligere kjemoterapi, immunterapi eller strålebehandling og noen større biologiske abnormiteter. Før studiestart vil pasienten få palliativ gastrektomi (totalt eller subtotalt) og har et CAPD-kateter. Postoperativ dag 1 vil IP kjemoterapi gis med CAPD kateter. For dosenivå 1 vil CPT-11 (levert av CJ Pharmaceutical Company) 50mg/m2 i 1L vanlig saltvann, forvarmet til 37°C, gis intraperitonealt. Plasmaprøver vil bli samlet inn før IP-kjemoterapi, og prøver av plasma, peritonealvæske og urin vil bli tatt 0,5, 1,5, 2, 3,5, 8, 12 og 25,5, 49, 56 timer etter kjemoterapi. Tre pasienter vil bli påløpt til hvert dosenivå. Hvis ingen av disse tre pasientene opplevde en dosebegrensende toksisitet (DLT), vil dosen økes i en påfølgende gruppe på tre pasienter til 100 mg/m2. Hvis en av de tre første pasientene opplevde DLT, vil ytterligere tre pasienter påløpe til det dosenivået. Hvis ingen av disse ytterligere tre pasientene opplevde DLT, vil dosen bli eskalert. Hvis en av de ytterligere tre pasientene opplevde DLT, kan enten en ekstra gruppe pasienter legges til eller eskaleringen avsluttes. Hvis to eller flere av den andre gruppen på tre pasienter opplevde DLT, stoppes påbyggingen. Hvis to av de tre første pasientene opplevde DLT, kan ytterligere tre pasienter påløpe på dette dosenivået, men doseeskalering kunne bare finne sted hvis ingen av den ekstra kohorten opplevde DLT. Siste planlagte doseeskalering er til 300 mg/m2. Kohorter på minst 3 pasienter vil legges inn på hvert dosenivå og overvåkes i minst 4 uker etter behandling før doseeskalering. Intrapasientdoseeskalering er ikke tillatt.

Dosenivå Dose av IP CPT-11(mg/m2)

1. 50
2. 100
3. 150
4. 200
5. 300

I denne studien er DLT definert som følger: enhver grad 4 ikke-hematologisk toksisitet eller som angitt nedenfor; ≥ grad 3 diaré eller stomatitt som varer ≥ 7 dager til tross for optimal støttebehandling; hematologisk dosebegrensende toksisitet er definert grad 4 nøytropeni komplisert av feber ≥ 38°C; grad 4 blødning eller trombocytopeni; manglende gjenvinning av nøytrofiler (≥ 1500/mm3) eller blodplater (≥ 100 000/mm3) innen dag 28. Den maksimalt tolererte dosen er definert som det dosenivået som ga dosebegrensende toksisitet hos ≥ 50 % av pasientene. Den anbefalte dosen er ett nivå under det. I løpet av studien vil evalueringen av toksisitet gjøres daglig i 6 dager etter operasjonen, deretter ukentlig ved å bruke National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Fysisk undersøkelse, fullstendig blodtelling og blodkjemi, og serumelektrolytter vil bli målt. Farmakokinetisk studie: Plasma, peritonealvæske og urinprøver vil bli analysert for irinotekan og dets metabolitter: SN-38, 7-etyl-10-[4-N-(5-aminopentansyre)-1-piperidino]karbonylcamptothecin (APC) og SN-38 glukuronid (SN-38G).