Fase I-studie van interperitoneale chenotherapie bij patiënten met adenocarainoom van de maag met peritoneale seeding

Doelstellingen: De doelstellingen van deze studie zijn het beoordelen van de haalbaarheid, het bepalen van de maximaal getolereerde dosis en het beoordelen van de toxiciteit van intraperitoneaal toegediende CPT-11 bij maagkankerpatiënten met peritoneale seeding.

Methoden: Dit is een open-label, niet-gerandomiseerde fase I-studie bij patiënten die in aanmerking komen voor de volgende criteria. Patiënten ouder dan 18 jaar met adenocarcinoom van de maag, histologisch bewezen, zullen worden ingeschreven op het moment van de operatie en de ondertekende geïnformeerde toestemming zal voorafgaand aan de operatie worden verkregen. Preoperatieve studies zouden resectabele gevorderde ziekte moeten hebben. De operatieve bevinding en biopsie van verdacht peritoneum moet peritoneale betrokkenheid van adenocarcinoom aantonen. De proefpersonen mogen geen eerdere chemotherapie, immunotherapie of radiotherapie hebben gehad en mogen geen belangrijke biologische afwijkingen hebben. Voorafgaand aan de start van het onderzoek ondergaat de patiënt een palliatieve gastrectomie (totaal of subtotaal) en krijgt hij een CAPD-katheter. Postoperatieve dag 1, IP-chemotherapie zal worden gegeven door CAPD-katheter. Voor dosisniveau 1 wordt CPT-11 (geleverd door CJ Pharmaceutical Company) 50 mg/m2 in 1 liter normale zoutoplossing, voorverwarmd tot 37°C, intraperitoneaal toegediend. Plasmamonsters zullen voorafgaand aan IP-chemotherapie worden verzameld en monsters van plasma, peritoneale vloeistof en urine zullen worden verkregen op 0,5, 1,5, 2, 3,5, 8, 12 en 25,5, 49, 56 uur na chemotherapie. Voor elk dosisniveau worden drie patiënten toegevoegd. Als bij geen van deze drie patiënten een dosisbeperkende toxiciteit (DLT) optreedt, wordt de dosis in een volgende groep van drie patiënten verhoogd tot 100 mg/m2. Als bij een van de eerste drie patiënten DLT optreedt, worden er nog drie patiënten toegevoegd. naar dat dosisniveau. Als geen van deze drie extra patiënten DLT heeft ervaren, wordt de dosis verhoogd. Als een van de drie extra patiënten DLT doormaakte, kon een extra patiëntencohort worden toegevoegd of kon de escalatie worden beëindigd. Als twee of meer van de tweede groep van drie patiënten DLT hebben ervaren, wordt de opbouw gestopt. Als twee van de eerste drie patiënten DLT doormaakten, zouden drie extra patiënten op dat dosisniveau kunnen worden opgebouwd, maar dosisescalatie zou alleen kunnen plaatsvinden als geen van de extra cohorten DLT ondervond. De laatste geplande dosisverhoging is naar 300 mg/m2. Cohorten van ten minste 3 patiënten zullen op elk dosisniveau worden ingevoerd en gedurende ten minste 4 weken na de behandeling worden gevolgd voordat de dosis wordt verhoogd. Intrapatiënt dosisescalatie is niet toegestaan.

Dosisniveau Dosis IP CPT-11 (mg/m2)

1. 50
2. 100
3. 150
4. 200
5. 300

In dit onderzoek wordt DLT als volgt gedefinieerd: elke graad 4 niet-hematologische toxiciteit of zoals hieronder aangegeven; ≥ graad 3 diarree of stomatitis die ≥ 7 dagen aanhoudt ondanks optimale ondersteunende zorg; hematologische dosisbeperkende toxiciteit is gedefinieerd als graad 4 neutropenie gecompliceerd door koorts ≥ 38°C; graad 4 bloeding of trombocytopenie; het niet herstellen van neutrofielen (≥ 1500/ mm3) of bloedplaatjes (≥ 100 000/ mm3) op dag 28. De maximaal getolereerde dosis wordt gedefinieerd als het dosisniveau dat dosisbeperkende toxiciteit veroorzaakte bij ≥ 50% van de patiënten. De aanbevolen dosis ligt een niveau daaronder. Tijdens het onderzoek zal de evaluatie van toxiciteiten dagelijks van postoperatieve 6 dagen en vervolgens wekelijks worden uitgevoerd met behulp van National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Lichamelijk onderzoek, volledig bloedbeeld, bloedchemie en serumelektrolyten worden gemeten. Farmacokinetische studie: plasma-, peritoneale vloeistof- en urinemonsters zullen worden getest op irinotecan en zijn metabolieten: SN-38, 7-ethyl-10-[4-N-(5-aminopentaanzuur)-1-piperidino]carbonylcamptothecine (APC) , en SN-38-glucuronide (SN-38G).