Estudo Fase I da Quenoterapia Interperitoneal em Pacientes com Adenocarainoma Gástrico com Semeadura Peritoneal

Objetivos: Os objetivos deste estudo são avaliar a viabilidade, determinar a dose máxima tolerada e avaliar as toxicidades do CPT-11 administrado por via intraperitoneal em pacientes com câncer gástrico com semeadura peritoneal.

Métodos: Este é um estudo de fase I aberto e não randomizado em pacientes elegíveis para os seguintes critérios. Pacientes com mais de 18 anos com adenocarcinoma gástrico comprovado histologicamente serão incluídos no momento da cirurgia, e o consentimento informado assinado será obtido antes da cirurgia. Estudos pré-operatórios devem ter doença avançada ressecável. O achado operatório e a biópsia do peritônio suspeito devem mostrar envolvimento peritoneal de adenocarcinoma. Os indivíduos não devem ter feito quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia prévia e nenhuma anormalidade biológica importante. Antes do início do estudo, o paciente receberá gastrectomia paliativa (total ou subtotal) e possui um cateter CAPD. No dia 1 do pós-operatório, a quimioterapia IP será administrada por cateter CAPD. Para o nível de dose 1, CPT-11 (fornecido pela CJ Pharmaceutical Company) 50mg/m2 em 1L de solução salina normal, pré-aquecido a 37°C, será administrado por via intraperitoneal. Amostras de plasma serão coletadas antes da quimioterapia IP, e amostras de plasma, líquido peritoneal e urina serão obtidas 0,5, 1,5, 2, 3,5, 8, 12 e 25,5, 49, 56 horas após a quimioterapia. Três pacientes serão adicionados a cada nível de dose. Se nenhum desses três pacientes apresentar toxicidade limitante da dose (DLT), a dose será aumentada em um grupo subsequente de três pacientes para 100 mg/m2. Se um dos três primeiros pacientes apresentar DLT, mais três pacientes serão acumulados a esse nível de dosagem. Se nenhum desses três pacientes adicionais apresentar DLT, a dose será aumentada. Se um dos três pacientes adicionais apresentasse DLT, uma coorte adicional de pacientes poderia ser adicionada ou o escalonamento encerrado. Se dois ou mais do segundo grupo de três pacientes experimentaram DLT, o acúmulo é interrompido. Se dois dos três primeiros pacientes experimentaram DLT, então três pacientes adicionais poderiam ser acumulados naquele nível de dose, mas o escalonamento da dose poderia ocorrer somente se nenhum dos coortes adicionais apresentasse DLT. O último escalonamento de dose planejado é de 300 mg/m2. Coortes de pelo menos 3 pacientes serão inseridas em cada nível de dose e monitoradas por pelo menos 4 semanas após o tratamento antes do aumento da dose. O aumento da dose intrapaciente não é permitido.

Nível de dose Dose de IP CPT-11 (mg/m2)

1. 50
2. 100
3. 150
4. 200
5. 300

Neste estudo, DLT é definido da seguinte forma: qualquer toxicidade não hematológica de grau 4 ou conforme observado abaixo; diarreia ou estomatite de grau ≥ 3 com duração ≥ 7 dias, apesar dos cuidados de suporte ideais; toxicidade hematológica limitante da dose é definida como neutropenia de grau 4 complicada por febre ≥ 38°C; hemorragia ou trombocitopenia de grau 4; falha na recuperação de neutrófilos (≥ 1500/ mm3) ou plaquetas (≥ 100 000/ mm3) no dia 28. A dose máxima tolerada é definida como o nível de dose que produziu toxicidade limitante da dose em ≥ 50% dos pacientes. A dose recomendada é um nível abaixo disso. Durante o estudo, a avaliação das toxicidades será feita diariamente nos 6 dias de pós-operatório e depois semanalmente usando o National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria (NCI-CTC). Exame físico, hemograma completo e química do sangue e eletrólitos séricos serão medidos. Estudo farmacocinético: Amostras de plasma, fluido peritoneal e urina serão analisadas para irinotecano e seus metabólitos: SN-38, 7-etil-10-[4-N-(ácido 5-aminopentanóico)-1-piperidino] carbonilcamptotecina (APC) , e SN-38 glicuronídeo (SN-38G).