Выявление и лечение микрометастатического заболевания при раке толстой кишки III стадии

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденную резецированную аденокарциному III стадии колоректального рака. Любой T [Tx, T1, T2, T3 или T4-], N1-2MO; включая НК.
• У пациента должна быть завершена резекция заболевания. У пациентов с опухолью, спаянной с соседними структурами, резекция RO единым блоком должна быть задокументирована.
• Вся опухоль должна находиться в толстой кишке (вовлечение прямой кишки исключено).
• Пациенты должны пройти стандартную адъювантную химиотерапию по усмотрению лечащего врача. Стандартная терапия включает FOLFOX, CAPOX, или терапия только аналогом 5FU будет разрешена, если, по мнению лечащего врача, она представляет собой подходящую стандартную терапию.
• Пациенты не должны ранее получать неоадъювантную химиотерапию.
• Возраст ≥18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤1.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • лейкоциты ≥3000/мкл
  • абсолютное количество нейтрофилов ≥1500/мкл
  • тромбоциты ≥100 000/мкл
  • общий билирубин в пределах нормы
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤3 (AST) или ≤ 3 (ALT) × верхний предел нормы учреждения
  • креатинин в пределах нормы ИЛИ
  • клиренс креатинина ≥40 мл/мин/1,73 м2 для участников с уровнем креатинина выше институциональной нормы по формуле Кокрофта-Голта.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ).
• Воздействие на развивающийся человеческий плод неизвестно. По этой причине, а также поскольку известно, что 5FU, капецитабин, оксалиплатин, иринотекан, лейковорин, ниволумаб и цетуксимаб обладают тератогенным действием, женщины детородного возраста (FOCBP) и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальной активности или использовать 2 формы эффективных контрацепция (частота неудач менее 1% в год, гормональный или барьерный метод контроля рождаемости) с момента информированного согласия до 5 месяцев (FOCBP) и 7 месяцев (мужчины) после последней дозы исследуемого лечения. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщины, не способные к деторождению, т. е. находящиеся в постменопаузе или хирургически бесплодные, а также мужчины с азооспермией, не нуждаются в контрацепции.
• У пациента должна быть документация о дефиците репарации несоответствия (dMMR). Аномальное иммуногистохимическое (IHC) окрашивание для dMMR (экспрессия белка MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), где потеря одного или нескольких белков указывает на dMMR) приемлемо, как и оценка MSI с помощью ПЦР. Это может быть сделано на месте в соответствии с местными стандартами.
• Для получения результата анализ циркулирующей опухолевой ДНК (цДНК) пациента (LUNAR-Guardant Health) должен удовлетворять определенным показателям контроля качества анализа.
• Чтобы иметь право на участие в когорте с положительным результатом на цДНК, пациент должен быть положительным на цДНК после адъювантной терапии с использованием сертифицированного CLIA теста Guardant Health LUNAR. Положительный результат ctDNA будет определен как положительный на основании наличия сигнала, полученного от опухоли, во вкДНК, который проходит порог вызова («обнаружена ctDNA»).
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерий исключения:

• Пациенты, которые получают дополнительную исследуемую терапию или другой исследовательский протокол
• Пациенты с подтвержденным метастатическим заболеванием на КТ.
• Пациенты, которые не могут получить какую-либо стандартную адъювантную терапию.
• Пациенты, получавшие стандартную адъювантную терапию более 3–6 месяцев на момент включения в исследование.
• Получал противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию или противоопухолевую биологическую терапию (например, цетуксимаб, бевацизумаб и т. д.), в течение 30 дней до начала исследуемого лечения.
• Пациенты с высоким MSI или мутацией BRAF V600E исключаются из группы 1 (FOLFIRI) и группы 2 (активное наблюдение).
• Пациенты с мутацией BRAFV600E и высоким MSI исключены из группы 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного или скринингового визита, через 6 месяцев для женщин и 6 месяцев для мужчин после последней дозы пробного лечения.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения включают базально-клеточный рак кожи и плоскоклеточный рак кожи, который подвергся потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.

Специфические критерии включения ниволумаба в когорту MSI-H:

• Должен иметь документацию о статусе нестабильности микроспутника. Приемлема как оценка на основе ПЦР, так и иммуногистохимия (ИГХ). Наличие недостаточной (d) репарации несоответствия ДНК (dMMR) можно оценить с помощью IHC для экспрессии белка MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), где потеря одного или нескольких белков указывала на dMMR. Это можно сделать локально.
• Пациенты должны иметь обнаруживаемую ctDNA (анализ Guardant Health LUNAR) после стандартной адъювантной терапии, чтобы быть в этой когорте.

Специфические критерии исключения ниволумаба для когорты MSI-H:

• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию или любые другие формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы лечения ниволумабом. Субъекты, нуждающиеся в системных стероидах, исключаются из исследования. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после обсуждения со спонсором.
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к ниволумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предшествующее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня 1 исследования или кто не восстановился (т. е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных агентами, введенными более чем за 4 недели до этого.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Пациенты, которым требуется дополнительный кислород, исключаются.
• Пациенты с известным ВИЧ-положительным статусом имеют право на участие, если их количество CD4+ составляет ≥ 350/мкл в течение как минимум 3 месяцев и у них неопределяемая вирусная нагрузка. Кроме того, пациент должен в настоящее время получать высокоактивную антиретровирусную терапию (ВААРТ) и проходить терапию не менее 3 месяцев до включения в исследование под наблюдением специалиста по инфекционным заболеваниям. У пациентов не должно быть в анамнезе СПИД-индикаторной оппортунистической инфекции.
• Пациенты с известным гепатитом В и гепатитом С должны находиться под наблюдением эксперта-консультанта по вирусным гепатитам. Пациенты с гепатитом В должны получать лечение против ВГВ (например, энтекавир) и иметь вирусную нагрузку ВГВ <100 МЕ/мл. Пациенты с гепатитом С должны пройти предшествующее и/или текущее лечение гепатита С.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии. Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

Специфические критерии включения энкорафениба, биниметиниба и цетуксимаба для когорты мутантов BRAF

• Наличие BRAFV600E в опухолевой ткани, предварительно определенное с помощью IMPACT, в любое время до скрининга.
• Пациенты должны иметь обнаруживаемую ctDNA (анализ Guardant Health LUNAR) после стандартной адъювантной терапии, чтобы быть в этой когорте.

• Участники должны иметь нормальную функцию органов, костного мозга и гематологическую функцию, как определено ниже:

  • Гемоглобин ≥9 г/дл (5,58 ммоль/л)
  • Общий билирубин ≤ 1,5 (25,65 мкмоль/л)
  • Тромбоциты ≥100 000/мкл

Энкорафениб, биниметиниб и цетуксимаб Специфические критерии исключения для когорты с мутацией BRAF V600E:

• Пациенты с мутацией BRAFV600E и MSI-H исключены из группы 5 (ENCO/BINI/CETUX).
• Предшествующая терапия ингибитором BRAF (например, энкорафенибом, дабрафенибом, вемурафенибом) и/или ингибитором MEK (например, биниметинибом, траметинибом, кобиметинибом).
• Известная гиперчувствительность или противопоказания к любому компоненту биметиниба или энкорафениба или их вспомогательных веществ.
• У пациента в анамнезе были аллергические реакции, связанные с соединениями химического или биологического состава, сходными с цетуксимабом, или аллергия на красное мясо или укусы клещей в анамнезе.
• Неспособность проглотить и удержать исследуемый препарат.
• Участники, перенесшие серьезную операцию (например, стационарные процедуры) ≤ 6 недель до начала исследуемого лечения или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры.
• Участники, которые прошли лучевую терапию ≤ 14 дней до начала исследуемого лечения или которые не оправились от побочных эффектов такой процедуры. Примечание. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Пациент не восстановился до степени ≤ 1 от токсических эффектов предшествующей терапии до начала исследуемого лечения.

Примечание. Стабильные хронические состояния (≤ степени 2), которые, как ожидается, не исчезнут (такие как невропатия, миалгия, алопеция, эндокринопатии, связанные с предшествующей терапией), являются исключениями и могут включаться в исследование.

• Нарушение сердечно-сосудистой функции или клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, любое из следующего:

  • История острых коронарных синдромов (включая инфаркт миокарда, нестабильную стенокардию, аортокоронарное шунтирование, коронарную ангиопластику или стентирование) < 6 месяцев до скрининга;
  • Застойная сердечная недостаточность, требующая лечения (класс ≥ 2 по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации);
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% по данным MUGA или ECHO;
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как стойкое систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст., несмотря на текущую терапию;
  • История или наличие клинически значимых сердечных аритмий (включая брадикардию в покое, неконтролируемую фибрилляцию предсердий или неконтролируемую пароксизмальную наджелудочковую тахикардию);
  • Трехкратный средний исходный интервал QTc ≥ 480 мс.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемого препарата (например, активная язвенная болезнь, неконтролируемая рвота или диарея, синдром мальабсорбции, резекция тонкой кишки со снижением кишечной абсорбции) или недавняя (≤ 3 месяцев) частичная или полная непроходимость кишечника, или другие состояния, которые будут значительно мешать абсорбции пероральных препаратов.
• Известный анамнез острого или хронического панкреатита.
• Сопутствующие нервно-мышечные расстройства, связанные с повышением уровня КК (например, воспалительные миопатии, мышечная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, спинальная мышечная атрофия).
• Анамнез или текущие данные о ОВС или текущие факторы риска ОВС (например, неконтролируемая глаукома или глазная гипертензия, наличие в анамнезе синдромов повышенной вязкости или гиперкоагуляции); История дегенеративных заболеваний сетчатки.
• Текущее использование запрещенных лекарств (включая лекарственные травы, добавки или продукты питания), как описано в Разделе 5.5, или использование запрещенных лекарств ≤ 1 недели до начала исследуемого лечения.
• История тромбоэмболических или цереброваскулярных событий ≤ 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Примеры включают транзиторные ишемические атаки, нарушения мозгового кровообращения, гемодинамически значимые (т.е. массивный или субмассивный) тромбоз глубоких вен или легочная эмболия.

Примечание. Пациенты с тромбозом глубоких вен или легочной эмболией, которые не приводят к гемодинамической нестабильности, могут быть включены в исследование, если они принимают стабильную дозу антикоагулянтов в течение не менее 4 недель.

Примечание. Могут быть включены пациенты с тромбоэмболическими осложнениями, связанными с постоянными катетерами или другими процедурами.

• Сопутствующее или предшествующее другое злокачественное новообразование в течение 2 лет после включения в исследование, за исключением адекватно леченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, интраэпителиального новообразования предстательной железы, карциномы in situ шейки матки, болезни Боуэна и рака предстательной железы 6 баллов по шкале Глисона.
• Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД).
• Признаки заражения вирусом гепатита В (ВГВ) или вирусом гепатита С (ВГС). Примечание. В исследование могут быть включены пациенты с лабораторными данными об отсутствии инфекции ВГВ или ВГС.

Примечание. В исследование могут быть включены пациенты, не инфицированные ВГВ в анамнезе, которые были вакцинированы против ВГВ и имеют положительные антитела к поверхностному антигену гепатита В в качестве единственного доказательства предшествующего заражения.