Поддерживающая терапия в сравнении с наблюдением после 6 циклов гемцитабина плюс паклитаксел у пациентов с распространенным раком молочной железы

Основной целью терапии пациентов с метастатическим раком молочной железы является паллиативное лечение и качественное продление жизни, поскольку многие, если не большинство пациентов с метастатическим раком молочной железы в конечном итоге умирают от болезни. Хотя нет рандомизированных исследований, сравнивающих химиотерапию с поддерживающей терапией у женщин с метастатическим раком молочной железы, химиотерапия явно обеспечивает улучшение выживаемости при раннем раке молочной железы и приводит к уменьшению размера опухоли при метастатическом заболевании. Институциональные базы данных показывают улучшение выживаемости пациентов с метастатическим заболеванием за последние два десятилетия, что может быть связано с диагностикой на более ранних стадиях метастатического заболевания и более эффективными методами лечения. Медиана выживаемости пациентов, получавших современную химиотерапию на основе таксанов, в настоящее время достигает примерно 2 лет.

Продолжительность химиотерапии у пациентов с ответом или стабилизацией заболевания остается спорной, поскольку качество жизни обычно не ухудшается и может даже улучшаться у многих пациентов, получающих цитотоксическую химиотерапию. Кроме того, многие широко используемые химиотерапевтические агенты не ограничиваются кумулятивной токсичностью у пациентов с метастатическим раком молочной железы. В нескольких исследованиях сообщалось, что непрерывная терапия в целом удлиняла продолжительность ремиссии, но влияние на выживаемость и качество жизни было менее постоянным.

Coates и соавт. сравнили непрерывную терапию AC или CMF с прерывистой терапией с использованием 3 циклов той же схемы с возобновлением терапии во время прогрессирования заболевания. Пациенты, получавшие непрерывную терапию, имели более высокие показатели ответа, время до прогрессирования и лучшее качество жизни, но не улучшали общую выживаемость в этом исследовании. Аналогичное исследование, проведенное Ассоциацией онкологии Пейдмонта, рандомизировало пациентов с ответом или стабилизацией заболевания после шести циклов CAF либо на CMF, либо на наблюдение с последующим восстановлением CMF при прогрессировании заболевания. Хотя время до прогрессирования было более чем в два раза больше у пациентов, получавших непрерывную терапию, чем у пациентов с прерыванием лечения, общая выживаемость была одинаковой. Falkson et al. случайным образом распределили 141 пациента, у которого поддающееся измерению заболевание показало полный ответ после 6 циклов CAF, для получения химиогормональной терапии или наблюдения и не обнаружили различий в общей выживаемости, несмотря на увеличение времени до прогрессирования в группе лечения. Таким образом, эти данные свидетельствуют о том, что поддерживающая химиотерапия связана с лучшим временем до прогрессирования, но не с увеличением выживаемости. Однако эти рандомизированные испытания не включали схемы химиотерапии на основе таксанов, которые в наши дни являются новым стандартом лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы.

За 10 лет, прошедших с момента их первоначального лицензирования в Европе, таксаны, паклитаксел и доцетаксел, стали важными препаратами для лечения пациентов с метастатическим раком молочной железы. В исследовании TAX 303 пациенты с предшествующим воздействием алкилирующих агентов были рандомизированы для получения либо доцетаксела, 100 мг/м2, либо доксорубицина, 75 мг/м2, каждые 3 недели. Доцетаксел продемонстрировал более высокую частоту ответа (48% против 33%, P = 0,008) и время до неэффективности лечения. Кроме того, доцетаксел оказывал меньшее угнетающее действие на костный мозг со статистически значимо более низкими показателями тромбоцитопении, анемии, переливаний крови и тромбоцитов и нейтропенической лихорадки. Паклитаксел сравнивали с доксорубицином в двух рандомизированных исследованиях. В исследовании Европейской организации по изучению и лечению рака паклитаксел (200 мг/м2, вводимый в виде 3-часовой инфузии) уступал доксорубицину. В исследовании Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 24-часовой прием паклитаксела и доксорубицина дал эквивалентные результаты. Было также показано, что паклитаксел эквивалентен химиотерапии CMFP (циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, преднизолон) в качестве химиотерапии первой линии для пациентов с метастатическим раком молочной железы.

Преимущество комбинированной химиотерапии в отношении выживаемости у больных раком молочной железы еще не установлено. Ни одно исследование не показало убедительного преимущества комбинированной терапии в отношении выживаемости по сравнению с отдельными агентами, назначаемыми последовательно. Однако все опубликованные испытания подвергались критике за недостаточную мощность и неспособность продемонстрировать разницу в выживаемости до 20%. Метаанализ 1998 г. 1986 пациентов, случайным образом распределенных между комбинированной химиотерапией и монотерапией у пациентов с метастатическим раком молочной железы, продемонстрировал преимущество комбинированной химиотерапии в выживаемости с коэффициентом риска 0,82 (диапазон от 0,75 до 0,90). Два недавно опубликованных исследования, капецитабин и доцетаксел по сравнению с монотерапией доцетакселом и паклитаксел и гемцитабин по сравнению с монотерапией паклитакселом, продемонстрировали значительные преимущества комбинированной химиотерапии в отношении выживаемости.

В исследовании капецитабин/доцетаксел 511 пациентов с измеримым метастатическим раком молочной железы, ранее получавших антрациклин, были случайным образом распределены для получения либо доцетаксела и перорального капецитабина, либо только доцетаксела [16]. Комбинация доцетаксела и капецитабина продемонстрировала более высокую частоту ответа (42% против 30%, P = 0,006), более длительное время до прогрессирования (6,1 против 4,2 месяца, P = 0,0001) и большую общую выживаемость (14,5 против 11,5 месяцев, Р=0,0126). В исследовании гемцитабин/паклитаксел 529 женщин с поддающимся измерению метастатическим раком молочной железы, ранее не подвергавшихся химиотерапии, получали либо паклитаксел (175 мг/м2 в течение 3 часов каждые 3 недели), либо гемцитабин (1250 мг/м2 в течение 30 минут в дни 1 и 8 каждые 3 недели). 3 недели) или только паклитаксел (175 мг/м2 в течение 3 часов каждые 3 недели). Комбинированная группа показала более высокие показатели ответа (41% против 22%, P<0,0001), более длительное время до прогрессирования (5,2 против 2,9 месяцев, P<0,0001) и более длительную выживаемость (18,5 против 15,8 месяцев, P=0,018). .

На конференции ASCO в 2005 г. Чан и его коллеги сообщили о результатах европейского исследования III фазы, в котором сравнивали гемцитабин/доцетаксел с капецитабином/доцетакселом у пациентов с метастатическим раком молочной железы, предварительно получавших антрациклин. 305 пациентов были рандомизированы для получения гемцитабина/доцетаксела по сравнению с капецитабином/доцетакселом, и не было никаких существенных различий в частоте ответа, ВБП или выживаемости между двумя группами. Тем не менее, гемцитабин/доцетаксел имел лучший профиль риска и пользы с точки зрения меньшего количества случаев прекращения приема препарата, меньшей токсичности для желудочно-кишечного тракта и меньшей кожной токсичности.

Хотя есть несколько рандомизированных исследований, показавших отрицательные результаты в отношении увеличения выживаемости у пациентов, получавших поддерживающую химиотерапию, роль поддерживающей химиотерапии с использованием новых препаратов, таких как доцетаксел или паклитаксел, еще не установлена. В итальянском исследовании MANTA зарегистрирована 451 пациентка с метастатическим раком молочной железы, получавшая индукционную химиотерапию эпирубицином или доксорубицином/паклитакселом, а также рандомизировано 253 респондента (CR, PR, SD) для поддерживающей терапии паклитакселом или наблюдения. Хотя это исследование не продемонстрировало различий в ВБП или выживаемости между двумя группами, их метаанализ подтвердил преимущество поддерживающей терапии в отношении выживаемости. Поскольку комбинированная химиотерапия гемцитабин/паклитаксел (ГП) является одной из двух схем, которые показали определенное увеличение выживаемости по результатам рандомизированного исследования, мы планируем рандомизировать пациентов, которые ответили на шесть циклов индукционной химиотерапии ГП, для получения дополнительной поддерживающей химиотерапии ГП до прогрессирования заболевания по сравнению с наблюдением. . Мы предполагаем, что пациенты, получающие поддерживающую химиотерапию ГТ, будут лучше с точки зрения выживаемости без прогрессирования.