Mantenimiento versus observación después de 6 ciclos de gemcitabina más paclitaxel en pacientes con cáncer de mama avanzado

El objetivo principal de la terapia en pacientes con cáncer de mama metastásico es la paliación y la prolongación de la vida con calidad, porque muchas, si no la mayoría de las pacientes con cáncer de mama metastásico, finalmente mueren a causa de su enfermedad. Aunque no existen ensayos aleatorios que comparen la quimioterapia con la atención de apoyo en mujeres con cáncer de mama metastásico, la quimioterapia proporciona claramente un beneficio de supervivencia en el cáncer de mama temprano y reduce el tamaño del tumor en la enfermedad metastásica. Las bases de datos institucionales muestran una mejora en la supervivencia de los pacientes con enfermedad metastásica en las últimas dos décadas, lo que puede deberse al diagnóstico en fases más tempranas de la enfermedad metastásica y terapias más efectivas. La mediana de supervivencia de los pacientes tratados con quimioterapia moderna basada en taxanos ahora alcanza aproximadamente 2 años.

La duración de la quimioterapia en pacientes que responden o con enfermedad estable sigue siendo controvertida, ya que la calidad de vida no suele verse afectada negativamente e incluso puede mejorar en muchos pacientes que reciben quimioterapia citotóxica. Además, muchos agentes quimioterapéuticos de uso común no están limitados por la toxicidad acumulativa en pacientes con cáncer de mama metastásico. Varios ensayos informaron que la terapia continua generalmente prolongó la duración de la remisión, pero el efecto sobre la supervivencia y la calidad de vida fue menos consistente.

Coates et al compararon la terapia continua con AC o CMF con la terapia intermitente utilizando 3 ciclos del mismo régimen con reinstitución de la terapia en el momento de la progresión de la enfermedad. Los pacientes que recibieron terapia continua tuvieron tasas de respuesta superiores, tiempo hasta la progresión y mejor calidad de vida, pero no mejoraron la supervivencia general en este ensayo. Un ensayo similar realizado por la Asociación de Oncología de Peidmont asignó aleatoriamente a los pacientes que tenían una enfermedad estable o que respondía después de seis ciclos de CAF a CMF u observación, seguido de reinstitución de CMF en la progresión de la enfermedad. Aunque el tiempo hasta la progresión fue más del doble para los pacientes con terapia continua que para aquellos con tratamiento interrumpido, la supervivencia general fue similar. Falkson et al asignaron al azar a 141 pacientes cuya enfermedad medible mostró una respuesta completa después de 6 ciclos de CAF para recibir terapia quimiohormonal u observación y no encontraron diferencias en la supervivencia general a pesar de la prolongación del tiempo hasta la progresión en el brazo de tratamiento. En resumen, estos datos sugieren que la quimioterapia de mantenimiento se asocia con un mayor tiempo hasta la progresión, pero sin ganancia de supervivencia. Sin embargo, estos ensayos aleatorios no incorporaron regímenes quimioterapéuticos basados ​​en taxanos, el nuevo estándar de atención en pacientes con cáncer de mama metastásico en estos días.

En los 10 años transcurridos desde su autorización inicial en Europa, los taxanos, paclitaxel y docetaxel, se han convertido en fármacos críticos en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico. En el ensayo TAX 303, los pacientes con exposición previa a agentes alquilantes fueron asignados al azar para recibir docetaxel, 100 mg/m2, o doxorrubicina, 75 mg/m2, cada 3 semanas. Docetaxel produjo una tasa de respuesta superior (48 % frente a 33 %, p = 0,008) y tiempo hasta el fracaso del tratamiento. Además, docetaxel fue menos supresor de la médula ósea, con tasas estadísticamente significativas más bajas de trombocitopenia, anemia, transfusiones de sangre y plaquetas y fiebre neutropénica. El paclitaxel se comparó con la doxorrubicina en dos ensayos aleatorios. En un estudio de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer, el paclitaxel (200 mg/m2 administrado en una infusión de 3 horas) fue inferior a la doxorrubicina. En un ensayo del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), paclitaxel y doxorrubicina durante 24 horas produjeron resultados equivalentes. También se ha demostrado que el paclitaxel es equivalente a la quimioterapia CMFP (ciclofosfamida, metotrexato, fluorouracilo, prednisona) como quimioterapia de primera línea para pacientes con cáncer de mama metastásico.

La ventaja de supervivencia de la quimioterapia combinada aún no se ha establecido firmemente en pacientes con cáncer de mama. Ningún ensayo ha demostrado una ventaja de supervivencia convincente de la terapia combinada sobre los agentes únicos administrados en secuencia. Sin embargo, todos los ensayos publicados han sido criticados por tener poca potencia y ser incapaces de demostrar diferencias de supervivencia de hasta el 20 %. Un metaanálisis de 1998 de 1986 pacientes asignados al azar entre quimioterapia combinada y terapia de agente único en pacientes con cáncer de mama metastásico demostró una ventaja de supervivencia para la quimioterapia combinada, con un cociente de riesgos instantáneos de 0,82 (rango, 0,75 a 0,90). Dos estudios publicados recientemente, capecitabina y docetaxel versus docetaxel solo y paclitaxel y gemcitabina versus paclitaxel solo, han mostrado ventajas significativas en la supervivencia de la quimioterapia combinada.

En el estudio de capecitabina/docetaxel, 511 pacientes con cáncer de mama metastásico medible que habían recibido una antraciclina previa fueron asignados al azar para recibir docetaxel y capecitabina oral o docetaxel solo [16]. La combinación de docetaxel y capecitabina demostró una tasa de respuesta más alta (42 % frente a 30 %, p = 0,006), mayor tiempo hasta la progresión (6,1 frente a 4,2 meses, p = 0,0001) y supervivencia general más prolongada (14,5 frente a 11,5 meses, p = 0,0126). El estudio de gemcitabina/paclitaxel aleatorizó a 529 mujeres con cáncer de mama metastásico medible que no habían recibido quimioterapia para recibir paclitaxel (175 mg/m2 durante 3 horas cada 3 semanas) y gemcitabina (1250 mg/m2 durante 30 minutos, los días 1 y 8 cada 3 semanas), o paclitaxel (175 mg/m2 durante 3 horas cada 3 semanas) solo. El grupo de combinación mostró tasas de respuesta más altas (41 % frente a 22 %, p < 0,0001), mayor tiempo hasta la progresión (5,2 frente a 2,9 meses, p < 0,0001) y supervivencia más prolongada (18,5 frente a 15,8 meses, p = 0,018) .

En la reunión de ASCO de 2005, Chan y sus colegas informaron los resultados de un estudio europeo de fase III que comparó gemcitabina/docetaxel versus capecitabina/docetaxel para pacientes con cáncer de mama metastásico pretratadas con antraciclina. Se aleatorizaron 305 pacientes para recibir gemcitabina/docetaxel sobre capecitabina/docetaxel y no hubo diferencias significativas en la tasa de respuesta, SLP o supervivencia entre los dos brazos. Sin embargo, gemcitabina/docetaxel tuvo un mejor perfil de riesgo-beneficio en términos de menos discontinuación relacionada con el fármaco, menos toxicidad gastrointestinal y menos toxicidad cutánea.

Aunque hay varios ensayos aleatorizados que muestran resultados negativos para el aumento de la supervivencia en pacientes que recibieron quimioterapia de mantenimiento, aún no se ha establecido el papel de la quimioterapia de mantenimiento con agentes más nuevos, como docetaxel o paclitaxel. El ensayo italiano MANTA registró a 451 pacientes con cáncer de mama metastásico para recibir quimioterapia de inducción con epirrubicina o doxorrubicina/paclitaxel y aleatorizó más a 253 respondedoras (CR, PR, SD) para recibir terapia de mantenimiento con paclitaxel u observación. Aunque este ensayo no demostró diferencias en la SLP o la supervivencia entre los dos brazos, su metanálisis abogó por el beneficio de supervivencia de la terapia de mantenimiento. Dado que la quimioterapia combinada con gemcitabina/paclitaxel (GP) es uno de los dos regímenes que mostró un aumento definitivo de la supervivencia en un ensayo aleatorizado, planeamos aleatorizar a los pacientes que respondieron a seis ciclos de quimioterapia de inducción GP para que reciban quimioterapia GP de mantenimiento adicional hasta la progresión de la enfermedad versus observación . Nuestra hipótesis es que a los pacientes que reciben quimioterapia GT de mantenimiento les irá mejor en términos de supervivencia libre de progresión.