Vedlikehold versus observasjon etter 6 sykluser av Gemcitabin Plus Paclitaxel i Pts med avansert brystkreft

Det primære målet med terapi hos pasienter med metastaserende brystkreft er palliasjon og forlengelse av livet med kvalitet, fordi mange om ikke de fleste pasienter med metastaserende brystkreft til slutt dør av sykdommen. Selv om det ikke er noen randomiserte studier som sammenligner kjemoterapi med støttebehandling hos kvinner med metastatisk brystkreft, gir kjemoterapi klart en overlevelsesfordel ved tidlig brystkreft og produserer tumorkrymping ved metastatisk sykdom. Institusjonelle databaser viser en forbedring i overlevelsen til pasienter med metastatisk sykdom i løpet av de siste to tiårene, noe som kan skyldes diagnose i tidligere faser av metastatisk sykdom og mer effektive terapier. Median overlevelse for pasienter behandlet med moderne taxanbasert kjemoterapi er nå omtrent 2 år.

Varigheten av kjemoterapi hos pasienter som responderer eller stabil sykdom er fortsatt kontroversiell, siden livskvalitet vanligvis ikke påvirkes negativt og kan til og med bli forbedret hos mange pasienter som får cytotoksisk kjemoterapi. I tillegg er mange ofte brukte kjemoterapeutiske midler ikke begrenset av kumulativ toksisitet hos metastaserende brystkreftpasienter. Flere studier har rapportert at kontinuerlig behandling generelt forlenget varigheten av remisjon, men effekten på overlevelse og livskvalitet var mindre konsistent.

Coates et al sammenlignet kontinuerlig terapi med AC eller CMF med intermitterende terapi ved bruk av 3 sykluser av samme regime med gjeninnføring av terapi på tidspunktet for sykdomsprogresjon. Pasienter som fikk kontinuerlig terapi hadde overlegne responsrater, tid til progresjon og bedre livskvalitet, men ingen forbedring i total overlevelse i denne studien. En lignende studie av Peidmont Oncology Association tildelte tilfeldig pasienter som hadde respondert eller stabil sykdom etter seks sykluser med CAF til enten CMF eller observasjon, etterfulgt av gjeninnføring av CMF ved sykdomsprogresjon. Selv om tiden til progresjon var mer enn dobbelt så lang for pasienter på kontinuerlig behandling enn for de med avbrutt behandling, var total overlevelse lik. Falkson et al tildelte randomisert 141 pasienter hvis målbare sykdom viste en fullstendig respons etter 6 sykluser med CAF til å motta enten kjemohormonbehandling eller observasjon og fant ingen forskjell i total overlevelse til tross for forlengelse av tid til progresjon i behandlingsarmen. Oppsummert tyder disse dataene på at vedlikeholdskjemoterapi er assosiert med overlegen tid til progresjon, men ingen overlevelsesgevinst. Disse randomiserte studiene inkorporerte imidlertid ikke taxanbaserte kjemoterapeutiske regimer, den nye standarden for omsorg for metastaserende brystkreftpasienter i disse dager.

I løpet av de 10 årene siden deres første lisensiering i Europa, har taxanene, paklitaksel og docetaxel, dukket opp som kritiske legemidler i behandlingen av metastaserende brystkreftpasienter. I TAX 303-studien ble pasienter med tidligere eksponering for alkyleringsmidler tilfeldig tildelt enten docetaksel, 100 mg/m2, eller doksorubicin, 75 mg/m2, hver 3. uke. Docetaxel ga en overlegen responsrate (48 % versus 33 %, P=0,008) og tid til behandlingssvikt. I tillegg var docetaksel mindre margsuppressivt, med statistisk signifikant lavere forekomst av trombocytopeni, anemi, transfusjoner av blod og blodplater og nøytropen feber. Paklitaksel har blitt sammenlignet med doksorubicin i to randomiserte studier. I en studie av European Organization for Research and Treatment of Cancer var paklitaksel (200 mg/m2 administrert i en 3-timers infusjon) dårligere enn doksorubicin. I en test av Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ga 24-timers paklitaksel og doksorubicin tilsvarende resultater. Paclitaxel har også vist seg å være ekvivalent med CMFP (cyklofosfamid, metotreksat, fluorouracil, prednison) kjemoterapi som førstelinjekjemoterapi for metastaserende brystkreftpasienter.

Overlevelsesfordelen ved kombinasjonskjemoterapi er ennå ikke fastslått hos brystkreftpasienter. Ingen forsøk har vist en overbevisende overlevelsesfordel fra kombinasjonsbehandling fremfor enkeltmidler gitt i rekkefølge. Imidlertid har alle publiserte forsøk blitt kritisert for å være underkraftige og ute av stand til å demonstrere overlevelsesforskjeller så høye som 20 %. En metaanalyse fra 1998 av 1986 pasienter tilfeldig fordelt mellom kombinasjonskjemoterapi og enkeltmiddelbehandling hos metastaserende brystkreftpasienter viste en overlevelsesfordel til kombinasjonskjemoterapi, med et hazard ratio på 0,82 (område 0,75 til 0,90). To nylig publiserte studier, capecitabin og docetaxel versus docetaxel alene og paklitaksel og gemcitabin versus paklitaksel alene, har vist betydelige overlevelsesfordeler ved kombinasjonskjemoterapi.

I capecitabin/docetaxel-studien ble 511 pasienter med målbar metastatisk brystkreft som tidligere hadde fått et antracyklin tilfeldig fordelt til å motta enten docetaxel og oral capecitabin eller docetaxel alene [16]. Kombinasjonen av docetaxel og capecitabin viste en høyere responsrate (42 % vs 30 %, P=0,006), lengre tid til progresjon (6,1 vs 4,2 måneder, P=0,0001) og lengre total overlevelse (14,5 vs 11,5 måneder, P=0,0126). Gemcitabin/paclitaxel-studien randomiserte 529 kvinner med kjemo-naiv, målbar metastatisk brystkreft til å motta enten paklitaksel (175 mg/m2 over 3 timer hver 3. uke) og gemcitabin (1250 mg/m2 over 30 minutter, på dag 1 og 8 hver 3 uker), eller paklitaksel (175 mg/m2 over 3 timer hver 3. uke) alene. Kombinasjonsarmen viste høyere responsrater (41 % mot 22 %, P<.0001), lengre tid til progresjon (5,2 vs. 2,9 måneder, P<.0001) og lengre overlevelse (18,5 vs. 15,8 måneder, P=0,018) .

På ASCO-møtet i 2005 rapporterte Chan og kolleger resultatene av en europeisk fase III-studie som sammenlignet gemcitabin/docetaxel versus capecitabin/docetaxel for antracyklin-forbehandlede metastaserende brystkreftpasienter. 305 pasienter ble randomisert til å få gemcitabin/docetaksel fremfor capecitabin/docetaxel og det var ingen signifikant forskjell i responsrate, PFS eller overlevelse mellom de to armene. Gemcitabin/docetaxel hadde imidlertid en bedre nytte-risiko-profil i form av mindre legemiddelrelatert seponering, mindre gastrointestinal toksisitet og mindre hudtoksisitet.

Selv om det er flere randomiserte studier som viser negative resultater for overlevelsesgevinst hos pasienter som mottok vedlikeholdskjemoterapi, er rollen til vedlikeholdskjemoterapi med nyere midler, som docetaksel eller paklitaksel, ennå ikke fastslått. Den italienske MANTA-studien har registrert 451 metastaserende brystkreftpasienter for å motta induksjonskjemoterapi med epirubicin eller doksorubicin/paklitaksel og randomiserte ytterligere 253 respondere (CR, PR, SD) for å motta vedlikeholdsbehandling med paklitaksel eller observasjon. Selv om denne studien ikke viste noen forskjell i PFS eller overlevelse mellom de to armene, talte metaanalysen deres for overlevelsesfordelen ved vedlikeholdsbehandling. Siden gemcitabin/paklitaxel (GP) kombinasjonskjemoterapi er ett av de to regimene som viste klar overlevelsesgevinst fra en randomisert studie, planlegger vi å randomisere pasienter som responderte på seks sykluser med induksjonskjemoterapi fra fastlege for å motta ytterligere vedlikeholdskjemoterapi fra fastlege frem til sykdomsprogresjon versus observasjon . Vi antar at pasienter som får vedlikehold GT-kjemoterapi vil gjøre det bedre når det gjelder progresjonsfri overlevelse.