Erhaltung versus Beobachtung nach 6 Zyklen mit Gemcitabin plus Paclitaxel bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs

Das primäre Ziel der Therapie bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs ist die Linderung und Verlängerung des Lebens mit Qualität, da viele, wenn nicht die meisten Patienten mit metastasiertem Brustkrebs letztendlich an ihrer Krankheit sterben. Obwohl es keine randomisierten Studien gibt, die Chemotherapie mit unterstützender Behandlung bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs vergleichen, bietet die Chemotherapie eindeutig einen Überlebensvorteil bei Brustkrebs im Frühstadium und führt zu einer Tumorschrumpfung bei metastasierter Erkrankung. Institutionelle Datenbanken zeigen eine Verbesserung des Überlebens von Patienten mit metastasierter Erkrankung in den letzten zwei Jahrzehnten, was möglicherweise auf die Diagnose in früheren Phasen der metastasierten Erkrankung und wirksamere Therapien zurückzuführen ist. Die mittlere Überlebenszeit von Patienten, die mit einer modernen Taxan-basierten Chemotherapie behandelt werden, erreicht jetzt ungefähr 2 Jahre.

Die Dauer der Chemotherapie bei Patienten, die auf eine zytotoxische Chemotherapie ansprechen oder stabil bleiben, bleibt umstritten, da die Lebensqualität normalerweise nicht beeinträchtigt wird und bei vielen Patienten, die eine zytotoxische Chemotherapie erhalten, sogar verbessert werden kann. Außerdem sind viele häufig verwendete Chemotherapeutika nicht durch die kumulative Toxizität bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs eingeschränkt. Mehrere Studien haben berichtet, dass eine kontinuierliche Therapie im Allgemeinen die Dauer der Remission verlängerte, aber die Auswirkungen auf das Überleben und die Lebensqualität waren weniger konsistent.

Coates et al. verglichen eine kontinuierliche Therapie mit AC oder CMF mit einer intermittierenden Therapie unter Verwendung von 3 Zyklen des gleichen Regimes mit Wiederaufnahme der Therapie zum Zeitpunkt der Krankheitsprogression. Patienten, die eine kontinuierliche Therapie erhielten, hatten in dieser Studie überlegene Ansprechraten, Zeit bis zur Progression und eine bessere Lebensqualität, aber keine Verbesserung des Gesamtüberlebens. Eine ähnliche Studie der Peidmont Oncology Association ordnete Patienten, die nach sechs CAF-Zyklen ansprachen oder stabil blieben, entweder CMF oder Beobachtung zu, gefolgt von einer Wiederaufnahme der CMF bei Krankheitsprogression. Obwohl die Zeit bis zur Progression bei Patienten unter kontinuierlicher Therapie mehr als doppelt so lang war wie bei Patienten mit unterbrochener Behandlung, war das Gesamtüberleben ähnlich. Falkson et al. ordneten 141 Patienten, deren messbare Erkrankung nach 6 CAF-Zyklen ein vollständiges Ansprechen zeigte, randomisiert entweder einer chemohormonellen Therapie oder einer Beobachtung zu und stellten trotz einer Verlängerung der Zeit bis zur Progression im Behandlungsarm keinen Unterschied im Gesamtüberleben fest. Zusammenfassend legen diese Daten nahe, dass die Erhaltungschemotherapie mit einer überlegenen Zeit bis zur Progression, aber ohne Überlebensgewinn verbunden ist. Diese randomisierten Studien enthielten jedoch keine Taxan-basierten Chemotherapieschemata, den neuen Behandlungsstandard bei Patienten mit metastasierendem Brustkrebs heutzutage.

In den 10 Jahren seit ihrer Erstzulassung in Europa haben sich die Taxane Paclitaxel und Docetaxel zu kritischen Arzneimitteln bei der Behandlung von Patienten mit metastasierendem Brustkrebs entwickelt. In der Studie TAX 303 erhielten Patienten mit vorheriger Exposition gegenüber Alkylierungsmitteln nach dem Zufallsprinzip entweder Docetaxel, 100 mg/m2, oder Doxorubicin, 75 mg/m2, alle 3 Wochen. Docetaxel führte zu einer überlegenen Ansprechrate (48 % gegenüber 33 %, p = 0,008) und einer überlegenen Zeit bis zum Therapieversagen. Darüber hinaus war Docetaxel weniger marksupprimierend, mit statistisch signifikant niedrigeren Raten von Thrombozytopenie, Anämie, Blut- und Thrombozytentransfusionen und neutropenischem Fieber. Paclitaxel wurde in zwei randomisierten Studien mit Doxorubicin verglichen. In einer Studie der Europäischen Organisation für Krebsforschung und -behandlung war Paclitaxel (200 mg/m2 verabreicht in einer 3-stündigen Infusion) Doxorubicin unterlegen. In einer Studie der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) führten 24-Stunden-Paclitaxel und Doxorubicin zu gleichwertigen Ergebnissen. Es wurde auch gezeigt, dass Paclitaxel der CMFP-Chemotherapie (Cyclophosphamid, Methotrexat, Fluorouracil, Prednison) als Erstlinien-Chemotherapie für Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs gleichwertig ist.

Der Überlebensvorteil einer Kombinationschemotherapie ist bei Brustkrebspatientinnen noch nicht eindeutig belegt. Keine Studie hat einen überzeugenden Überlebensvorteil einer Kombinationstherapie gegenüber nacheinander verabreichten Einzelwirkstoffen gezeigt. Alle veröffentlichten Studien wurden jedoch dafür kritisiert, dass sie zu wenig Power hatten und keine Überlebensunterschiede von bis zu 20 % nachweisen konnten. Eine 1998 durchgeführte Metaanalyse von 1.986 Patienten, die randomisiert einer Kombinationschemotherapie und einer Einzelwirkstofftherapie bei Patienten mit metastasiertem Brustkrebs zugeteilt wurden, zeigte einen Überlebensvorteil gegenüber einer Kombinationschemotherapie mit einer Hazard Ratio von 0,82 (Bereich 0,75 bis 0,90). Zwei kürzlich veröffentlichte Studien, Capecitabin und Docetaxel versus Docetaxel allein und Paclitaxel und Gemcitabin versus Paclitaxel allein, haben signifikante Überlebensvorteile einer Kombinationschemotherapie gezeigt.

In der Capecitabin/Docetaxel-Studie wurden 511 Patientinnen mit messbarem metastasiertem Brustkrebs, die zuvor Anthrazyklin erhalten hatten, randomisiert entweder Docetaxel und orales Capecitabin oder Docetaxel allein erhalten [16]. Die Kombination von Docetaxel und Capecitabin zeigte eine höhere Ansprechrate (42 % vs. 30 %, P=0,006), eine längere Zeit bis zur Progression (6,1 vs. 4,2 Monate, P=0,0001) und ein längeres Gesamtüberleben (14,5 vs. 11,5 Monate, P=0,0126). In der Gemcitabin/Paclitaxel-Studie wurden 529 Frauen mit chemonaivem, messbarem metastasierendem Brustkrebs randomisiert, um entweder Paclitaxel (175 mg/m2 über 3 Stunden alle 3 Wochen) oder Gemcitabin (1.250 mg/m2 über 30 Minuten, jeweils an den Tagen 1 und 8) zu erhalten 3 Wochen) oder Paclitaxel (175 mg/m2 über 3 Stunden alle 3 Wochen) allein. Der Kombinationsarm zeigte höhere Ansprechraten (41 % vs. 22 %, p < 0,0001), eine längere Zeit bis zur Progression (5,2 vs. 2,9 Monate, p < 0,0001) und ein längeres Überleben (18,5 vs. 15,8 Monate, p = 0,018). .

Auf der ASCO-Konferenz 2005 berichteten Chan und Kollegen über die Ergebnisse einer europäischen Phase-III-Studie zum Vergleich von Gemcitabin/Docetaxel mit Capecitabin/Docetaxel bei mit Anthracyclin vorbehandelten Patientinnen mit metastasierendem Brustkrebs. 305 Patienten wurden randomisiert, um Gemcitabin/Docetaxel statt Capecitabin/Docetaxel zu erhalten, und es gab keinen signifikanten Unterschied in der Ansprechrate, PFS oder Überleben zwischen den beiden Armen. Allerdings hatte Gemcitabin/Docetaxel ein besseres Nutzen-Risiko-Profil in Bezug auf weniger arzneimittelbedingte Abbrüche, weniger gastrointestinale Toxizität und weniger Hauttoxizität.

Obwohl es mehrere randomisierte Studien gibt, die negative Ergebnisse für den Überlebensgewinn bei Patienten zeigen, die eine Erhaltungschemotherapie erhalten haben, ist die Rolle der Erhaltungschemotherapie mit neueren Wirkstoffen wie Docetaxel oder Paclitaxel noch nicht erwiesen. Die italienische MANTA-Studie hat 451 Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs für eine Induktionschemotherapie mit Epirubicin oder Doxorubicin/Paclitaxel registriert und 253 Responder (CR, PR, SD) weiter randomisiert, um eine Erhaltungstherapie mit Paclitaxel oder eine Beobachtung zu erhalten . Obwohl diese Studie keinen Unterschied im PFS oder Überleben zwischen den beiden Armen zeigte, befürwortete ihre Metaanalyse einen Überlebensvorteil der Erhaltungstherapie. Da die Gemcitabin/Paclitaxel (GP)-Kombinationschemotherapie eines der beiden Schemata ist, die in einer randomisierten Studie einen eindeutigen Überlebensgewinn zeigten, planen wir, Patienten, die auf sechs Zyklen GP-Induktionschemotherapie angesprochen haben, zu randomisieren, um eine zusätzliche GP-Erhaltungschemotherapie bis zum Fortschreiten der Krankheit im Vergleich zur Beobachtung zu erhalten . Wir gehen davon aus, dass Patienten, die eine Erhaltungs-GT-Chemotherapie erhalten, in Bezug auf das progressionsfreie Überleben besser abschneiden werden.