Всемирное исследование материнских антифибринолитических препаратов (WOMAN)

СПРАВКА: Ежегодно во всем мире около 530 000 женщин умирают по причинам, связанным с беременностью и родами. Почти все (99%) случаи смерти приходится на страны с низким и средним уровнем дохода. Акушерское кровотечение является ведущей причиной материнской смертности, на которую приходится от одной четверти до одной трети смертей, большинство из которых приходится на послеродовой период. Около 14 миллионов матерей ежегодно заболевают послеродовым кровотечением (ПРК), и около 1-2% из них умирают, при этом средний интервал от начала до смерти составляет от 2 до 4 часов. Акушерское кровотечение также является важной причиной материнской смертности в странах с высоким уровнем дохода, где на него приходится около 13% материнских смертей.

Антифибринолитические средства широко используются в хирургии для уменьшения кровопотери и потребности в переливании крови. Систематический обзор рандомизированных контролируемых исследований антифибринолитических средств в плановой хирургии показал, что транексамовая кислота (ТХА) снижает риск переливания крови на относительные 39% (ОР 0,61, 95% ДИ от 0,54 до 0,69). У тех, кому требовалось переливание, ТХА уменьшал объем переливаемой крови на 1,1 единицы (95% ДИ от 0,64 до 1,59). Антифибринолитические средства также снижали потребность в повторных операциях из-за кровотечения (ОР=0,52: 95% ДИ от 0,40 до 0,69). Не было никаких доказательств повышенного риска тромботических событий.

TXA значительно снижает маточную кровопотерю у женщин с меноррагией и «рекомендуется к рассмотрению» в качестве лечения трудноизлечимых послеродовых кровотечений в Великобритании. Однако в настоящее время имеется мало надежных данных рандомизированных исследований об эффективности TXA при лечении ПРК. Систематический обзор рандомизированных исследований TXA при ПРК, проведенный заявителями, выявил три испытания профилактического использования TXA, включающие в общей сложности 460 участников. Несмотря на значительное снижение средней послеродовой кровопотери у женщин, получавших TXA [средневзвешенное снижение на 96 мл (95% ДИ от 76 до 109 мл)], качество испытаний было низким. Ни в одном из них не было адекватного сокрытия распределения, и даже в совокупности испытания были слишком малы, чтобы оценить влияние TXA на клинически важные конечные точки смертности, гистерэктомии и тромботических побочных эффектов. В самых последних обновленных руководствах по лечению ПРК, подготовленных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), говорится, что TXA может использоваться при лечении ПРК, если другие меры не помогают, но указывается, что качество доказательств, на которых основана эта рекомендация, низкое, и рекомендует что проводятся дальнейшие клинические испытания ТХА при ПРК.

ЦЕЛЬ: Исследование WOMAN направлено на определение влияния раннего введения транексамовой кислоты (TXA) на смертность и гистерэктомию у женщин с клиническим диагнозом послеродового кровотечения. Также будет оцениваться влияние ТХА на потребность в хирургических вмешательствах, переливании крови, риск несмертельных сосудистых событий (геморрагических или окклюзионных), использование медицинских услуг и грудное вскармливание.

РЕЗУЛЬТАТ: Результаты будут собираться через 42 дня после рандомизации, при выписке или смерти (в зависимости от того, что наступит раньше).

ИСПЫТУЕМЫЙ ПРОДУКТ, ДОЗА И СПОСОБ ВВЕДЕНИЯ: Первую дозу транексамовой кислоты (1 грамм путем внутривенной инъекции) вводят как можно скорее после рандомизации. При наличии клинических показаний из-за продолжающегося кровотечения в течение 4 часов после рандомизации будет введена вторая доза транексамовой кислоты (1 грамм внутривенно).

ЭТАЛОННАЯ ТЕРАПИЯ, ДОЗЫ И СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ: Плацебо (хлорид натрия 0,9%), соответствующее активному лекарственному средству, будет вводиться так же, как и активный продукт. Использование плацебо в этом испытании оправдано, поскольку все женщины с ПРК будут получать все другие клинически показанные виды лечения. Транексамовая кислота/плацебо будут назначены в качестве дополнительного лечения.

УСЛОВИЯ: Это исследование будет координироваться LSHTM и проводиться в больницах в странах с низким, средним и высоким уровнем дохода. Вполне вероятно, что большая часть набора пациентов будет осуществляться в странах с высокими показателями смертности и заболеваемости послеродовыми кровотечениями.

ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ И УЧАСТИЯ: Первая доза будет введена сразу после рандомизации. При необходимости вторую дозу вводят в течение 24 часов после рандомизации. Дальнейшее пробное лечение не будет проводиться после 24 часов рандомизации. Участие заканчивается при выписке, смерти или через 42 дня после рандомизации, в зависимости от того, что наступит раньше.

КРИТЕРИИ ДЛЯ ОЦЕНКИ: Все пациенты, случайно назначенные для одного из видов лечения, будут проанализированы вместе, независимо от того, завершили ли они или получили это лечение с намерением лечиться.

ВЛОЖЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 1: Влияние транексамовой кислоты на коагуляцию в выборке из 400 участников исследования WOMAN (ETAC). Это направлено на оценку влияния TXA на маркеры свертывания крови в выборке участников исследования WOMAN. Будут определяться стандартные параметры коагуляции (тромбоциты, фибриноген, протромбиновое время и время аЧТВ и D-димер) и параметры ROTEM®, измеренные после активации in vitro тканевым фактором (EXTEM) и ингибирования апротинином (APTEM) (максимальный лизис, максимальная сила [Максимальная Плотность сгустка (MCF)], время от начала до момента, когда кривая достигает 2 мм выше исходного уровня [Время свертывания (CT)], время от 2 мм выше исходного уровня до 20 мм выше исходного уровня [Время образования сгустка (CFT)], время до лизиса [CLT ( 10% отличие от MCF)], время достижения максимальной прочности [MCF-t], эластичность сгустка [MCE]).

ВСТРОЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ 2: оно направлено на оценку гемостатического и антитромботического действия TXA в выборке из 128 участников исследования WOMAN (ETAPLAT). Будут оцениваться функция тромбоцитов, образование тромбина, уровень фибриногена, D-димер и факторы свертывания крови V, VIII и vWF.