World Maternal Antifibrinolytic Trial (WOMAN)

BAKGRUND: Varje år dör cirka 530 000 kvinnor i världen av orsaker relaterade till graviditet och förlossning. Nästan alla (99 %) av dödsfallen sker i låg- och medelinkomstländer. Obstetrisk blödning är den främsta orsaken till mödradödlighet och står för mellan en fjärdedel och en tredjedel av dödsfallen, varav de flesta inträffar efter förlossningen. Cirka 14 miljoner mödrar utvecklar postpartumblödning (PPH) varje år och cirka 1-2% av dem kommer att dö, med ett genomsnittligt intervall från debut till död på cirka 2 till 4 timmar. Obstetrisk blödning är också en viktig orsak till mödradödlighet i höginkomstländer där den står för cirka 13 % av mödradödligheten.

Antifibrinolytiska medel används i stor utsträckning inom kirurgi för att minska blodförlusten och behovet av blodtransfusion. En systematisk genomgång av randomiserade kontrollerade studier av antifibrinolytiska medel vid elektiv kirurgi visade att tranexamsyra (TXA) minskade risken för blodtransfusion med relativt 39 % (RR 0,61, 95 % CI 0,54 till 0,69). Hos de som krävde transfusion minskade TXA den transfunderade blodvolymen med 1,1 enheter (95 % CI 0,64 till 1,59). Antifibrinolytiska medel minskade också behovet av reoperation på grund av blödning (RR=0,52: 95 % CI 0,40 till 0,69). Det fanns inga tecken på ökad risk för trombotiska händelser.

TXA minskar avsevärt uterin blodförlust hos kvinnor med menorragi och är "rekommenderas för övervägande" som en behandling vid svårbehandlade postpartumblödningar i Storbritannien. Men för närvarande finns det få tillförlitliga bevis från randomiserade studier på effektiviteten av TXA vid behandling av PPH. En systematisk genomgång av randomiserade prövningar av TXA i PPH utförd av de sökande identifierade tre prövningar av profylaktisk användning av TXA, inklusive totalt 460 deltagare. Även om det fanns en signifikant minskning av den genomsnittliga blodförlusten efter förlossningen hos kvinnor som behandlades med TXA [vägd medelminskning 96 ml (95 % CI 76 ml till 109 ml)] var kvaliteten på försöken dålig. Ingen hade adekvat allokeringsdöljning och även totalt sett var försöken för små för att bedöma effekterna av TXA på de kliniskt viktiga slutpunkterna för dödlighet, hysterektomi och trombotiska biverkningar. De senast uppdaterade behandlingsriktlinjerna för PPH som tagits fram av Världshälsoorganisationen (WHO) säger att TXA får användas vid behandling av PPH om andra åtgärder misslyckas, men påpekar att kvaliteten på bevisen som denna rekommendation bygger på är låg och rekommenderar att ytterligare kliniska prövningar av TXA i PPH genomförs.

SYFTE: WOMAN-försöket syftar till att fastställa effekten av tidig administrering av tranexamsyra (TXA) på död och hysterektomi hos kvinnor med en klinisk diagnos av postpartumblödning. Effekten av TXA på behovet av kirurgiska ingrepp, blodtransfusion, risken för icke-fatala vaskulära händelser (antingen hemorragiska eller ocklusiva), användning av hälsotjänster och amning kommer också att bedömas.

RESULTAT: Resultaten kommer att samlas in 42 dagar efter randomisering, vid utskrivning eller vid dödsfall (beroende på vilket som inträffar först).

TESTPRODUKT, DOS OCH ADMINISTRERINGSSÄTT: En första dos av Tranexamsyra (1 gram som intravenös injektion) kommer att ges så snart som möjligt efter randomisering. Om det är kliniskt indicerat på grund av fortsatt blödning, kommer en andra dos av Tranexamsyra (1 gram som intravenös injektion) att ges inom 4 timmar efter randomisering.

REFERENSBEHANDLING, DOS OCH ADMINISTRERINGSSÄTT: En placebo (natriumklorid 0,9%) som matchar det aktiva läkemedlet kommer att administreras på samma sätt som den aktiva produkten. En placebo är motiverad i denna studie eftersom alla kvinnor med PPH kommer att få alla andra behandlingar som är kliniskt indikerade. Tranexamsyra/placebo kommer att ges som tilläggsbehandling.

INSTÄLLNING: Denna studie kommer att koordineras från LSHTM och genomföras på sjukhus i låg-, medel- och höginkomstländer. Det är troligt att den mesta patientrekryteringen kommer att ske i länder med hög dödlighet och sjuklighet i postpartumblödningar.

BEHANDLINGSVARIGHET OCH DELTAGANDE: Den första dosen ges omedelbart efter randomisering. Vid behov kommer den andra dosen att ges upp till 24 timmar efter randomisering. Ingen ytterligare försöksbehandling kommer att ges efter 24 timmars randomisering. Deltagandet upphör vid utskrivning, dödsfall eller 42 dagar efter randomisering, beroende på vilket som inträffar först.

KRITERIER FÖR UTVÄRDERING: Alla patienter som slumpmässigt tilldelas en av behandlingarna kommer att analyseras tillsammans, oavsett om de fullföljt eller mottagit den behandlingen med avsikt att behandla eller inte.

NESTED STUDY 1: Effekt av tranexamsyra på koagulation i ett prov på 400 deltagare i WOMAN-studien (ETAC). Detta syftar till att utvärdera effekten av TXA på koagulationsmarkörer i ett urval av WOMAN-studiedeltagare. Standardkoagulationsparametrar (trombocyter, fibrinogen, PT- och aPTT-tid och D-dimer) och ROTEM®-parametrar uppmätta efter in vitro-aktivering med vävnadsfaktor (EXTEM) och hämning med aprotinin (APTEM) kommer att bestämmas (maximal lysis, maximal styrka [Maximal Clot Firmness (MCF)], tid från start till när vågformen når 2 mm över baslinjen [Koagulationstid (CT)], tid från 2 mm över baslinjen till 20 mm över baslinjen [Clot Formation Time (CFT)], tid till lysering [CLT ( 10 % skillnad från MCF)], tid till maximal styrka [MCF-t], koagelelasticitet [MCE]).

NESTED STUDY 2: Denna syftar till att bedöma den hemostatiska och antitrombotiska effekten av TXA i ett urval av 128 deltagare i WOMAN Trial (ETAPLAT). Trombocytfunktion, trombingenerering, fibrinogennivå, D-Dimer och koagulationsfaktorer V, VIII och vWF kommer att bedömas.