Линифаниб в лечении пациентов с распространенным, рефрактерным колоректальным раком

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный колоректальный рак, рефрактерный как минимум к 1, но не более чем к 3 схемам системной химиотерапии.
• Пациенты должны получить один стандартный режим химиотерапии в условиях метастазирования.
• Установленный Ras-мутантный статус опухоли (архивные образцы в порядке, и этот тест мог быть выполнен в местных лабораториях)
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 2
• Субъект должен иметь адекватную функцию костного мозга и органов, определяемую следующим образом:
• Гемоглобин ≥ 9 г/дл
• Тромбоциты >100 000,
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 1000/мкл,
• креатинин сыворотки <1,5 x верхняя граница нормы,
• Общий билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы,
• АСТ и АЛТ ≤ 2,0 x верхняя граница нормы (или ≤ 5 x ULN при наличии метастазов в печени)
• Измеримое заболевание, определяемое как минимум 1 одномерное измеримое поражение на компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) версии 1.1
• Субъекты женского пола детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней после начала исследуемого лечения; хирургически стерильные женщины и/или женщины в постменопаузе должны иметь аменорею в течение не менее 12 месяцев, чтобы считаться недетородным потенциалом
• Субъекты женского пола, способные к деторождению, и субъекты мужского пола должны дать согласие на использование адекватной контрацепции до включения в исследование, в течение всего периода участия в исследовании и в течение двух месяцев после последней дозы АБТ 869; Адекватные методы контрацепции должны использоваться последовательно и правильно и включают следующее:
• Полное воздержание от половых контактов (минимум один полный менструальный цикл)
• Вазэктомированный партнер
• Гормональные контрацептивы (пероральные, парентеральные или трансдермальные) в течение как минимум 3 месяцев до введения исследуемого препарата.
• Метод двойного барьера (презервативы, контрацептивная губка, диафрагма или вагинальное кольцо со спермицидным гелем или кремом)
• Субъект должен быть готов и способен соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и осмотры.
• Субъект должен дать письменное информированное согласие до начала любого скрининга или специальных процедур исследования.
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие; подписанное информированное согласие должно быть получено до проведения любых процедур, связанных с исследованием
• Состояние пациентов должно быть не менее 14 дней после последнего дня предшествующей химиотерапии (не менее 28 дней после последней дозы бевацизумаба) и они должны восстановиться до степени = < 1 от всех побочных эффектов, связанных с химиотерапией.
• Пациенты должны иметь возможность глотать таблетки

Критерий исключения:

• Нелеченные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС); у пациентов могут быть метастазы в ЦНС в любой период времени, пока они проходят лечение и не прогрессируют; визуализация головного мозга не требуется, если нет клинических подозрений на метастазы в головной мозг
• Беременные или кормящие женщины исключены
• Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (АД) > 140 и/или диастолическое артериальное давление > 90, первоначально оцененное в день определения права на участие в исследовании (когда оцениваются лабораторные параметры), но должно поддерживаться в день начала исследования; (Если обнаружится, что у пациента значение выходит за пределы диапазона, указанного выше, можно оценить повторное АД, и если при последующих измерениях х 2 (проведенных в клинике с интервалом не менее 15 минут) критерии удовлетворяются, тогда пациент может быть подходящим; инициация или модификация антигипертензивных препаратов разрешена для достижения адекватного АД для включения в исследование; наконец, в случае, если требуются последующие определения, оценка АД, которая засчитывается для включения в исследование, - это показания в день начала исследования); (примечание: клиническое измерение АД, когда пациент не находился в покое в течение 15 минут или с неправильным размером манжеты, может быть повторено в тот же день для определения критериев приемлемости)
• Активное кровотечение или кровотечение в анамнезе из-за событий, связанных с раком
• История нарушения мозгового кровообращения (ЦВС), транзиторной ишемической атаки (ТИА) или недавно перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) (< 6 месяцев)
• Активный язвенный колит, болезнь Крона или глютеновая болезнь, которые могут препятствовать всасыванию препарата.
• Текущее использование терапевтической антикоагулянтной терапии; разрешены низкие дозы антикоагулянтов для профилактики катетеризации; Lovenox разрешен для профилактики; (Примечание: пациенты, у которых развился тромбоз и которым назначена антикоагулянтная терапия во время этого исследования, могут продолжать участие в исследовании по усмотрению исследователя)
• Субъект перенес серьезную операцию в течение 28 дней после 1-го дня исследования.
• Субъект прошел лучевую терапию в течение 14 дней после 1-го дня исследования.
• Субъект ранее получал бевацизумаб в течение 28 дней после 1-го дня исследования.
• Отсутствие предшествующего лечения ингибиторами тирозинкиназы рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF); допускается предварительное лечение другими исследуемыми агентами
• У субъекта есть заболевание, которое, по мнению исследователя, подвергает его неприемлемо высокому риску токсичности.
• Другое активное злокачественное новообразование, по поводу которого пациент лечился в течение последнего года.
• Исключаются субъекты с известной инфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
• У субъекта документально подтверждена фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
• Субъект имеет протеинурию > 1 степени на исходном уровне, измеренную с помощью тест-полоски для мочи (2+ или выше) и подтвержденную 24-часовым сбором мочи (> = 1 г/24 часа).