TORI 104 Предоперационный дазатиниб

Основная цель: оценить молекулярные изменения, происходящие в ткани рака молочной железы человека после кратковременного воздействия дазатиниба.

Второстепенные цели:

«Для оценки молекулярных эффектов кратковременного воздействия дазатиниба на периферическую кровь и на сигнальные пути SRC (онкоген) и EPHA2 в неопухолевых клетках (периферическая кровь).

«Связать фармакокинетические параметры с молекулярными изменениями, обнаруженными в тканях рака молочной железы и периферической крови».

Дизайн исследования:

Подходящие пациенты будут зарегистрированы для приема дазатиниба в дозе 100 мг перорально два раза в день, начиная с 8 дней с момента регистрации и до момента окончательной операции.

Продолжительность лечения «С момента регистрации до приема первой дозы дазатиниба должно пройти не более 8 дней» «С момента установления первоначального диагноза до момента введения первой дозы дазатиниба должно пройти не более 28 дней» Минимальная продолжительность лечения дазатинибом составляет 14 дней с минимум 10 последовательными днями лечения непосредственно перед окончательной операцией «Дазатиниб следует вводить до дня, предшествующего окончательной операции» Не более 45 дней должно пройти с момента проведения окончательной операции от первоначального диагноза до окончательной операции, т. е. максимальная продолжительность лечения дазатинибом составляет 45 дней.

Основные биопсии: Образец опухоли должен быть собран во время первоначального диагноза (или в последующей процедуре) либо с помощью толстой иглы, либо с помощью инцизионной биопсии. Эксцизионная биопсия не допускается. Для проведения молекулярного анализа требуется минимум 4 основные биопсии (или эквивалент инцизионной биопсии). После извлечения основных биоптатов образцы необходимо немедленно быстро заморозить, а затем хранить в жидком азоте или при температуре от -70 до -80 °C на месте. Образцы будут отправлены в лабораторию Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе в течение 30 дней после сбора.

Опухолевая ткань во время окончательной операции: второй образец опухоли (после введения дазатиниба) должен быть взят во время операции пациента таким же образом, как указано выше.

Неокрашенные предметные стекла из парафина: хотя большинство анализов будет проводиться на замороженной ткани, для некоторых молекулярных тестов может потребоваться ткань, залитая парафином. Отделению патологии будет предложено прислать неокрашенные парафиновые слайды толщиной 4, 5 микрона как для предварительной обработки (диагностическая биопсия), так и для окончательной операции (всего 8 слайдов). руководства учреждения. В случае проведения процедуры биопсии сторожевого узла краситель может быть введен в ложе опухоли после ее удаления. Краситель не следует вводить в саму опухоль, так как это может изменить ткань и повлиять на молекулярный анализ.

Фармакокинетические образцы плазмы и образцы мононуклеарных клеток периферической крови будут собираться в следующие моменты времени (по 5 образцов в каждом):

1. Исходный уровень, до первой дозы дазатиниба. Время сбора: в любое время между регистрацией и приемом первой дозы дазатиниба.
2. Последний день приема дазатиниба (= за день до операции) Время забора: пациента следует попросить прийти в клинику перед приемом последней утренней дозы дазатиниба. Кровь можно взять непосредственно перед приемом таблетки в поликлинике.
3. Последний день приема дазатиниба (= день перед операцией) Время сбора: через 2–3 часа после приема последней утренней дозы.
4. Последний день приема дазатиниба (= за день до операции) Время сбора: через 6–8 м часов после приема последней утренней дозы.
5. В день операции. Время сбора: как можно ближе к операции (+/- 1 час). Пациентов попросят задокументировать дату и время приема каждой дозы, а также любые подробности, касающиеся отпуска препарата, в дневнике пациента. .

Образцы от всех пациентов требуются всем из-за относительно большой вариабельности фармакокинетики дазатиниба (коэффициент вариации между пациентами составляет приблизительно 65 %). Образцы будут центрифугированы, обработаны и отправлены. Результаты анализа фармакокинетики будут коррелированы с молекулярными данными.

Количество пациентов: 60 поддающихся оценке пациентов

Статистический анализ:

Основной целью этого исследования является оценка молекулярных изменений, происходящих в ткани рака молочной железы после краткосрочного введения дазатиниба. Основываясь на доклинических данных, подтверждающих роль Src в «тройном негативном» раке молочной железы, исследование будет направлено на то, чтобы 50% поддающихся оценке пациентов относились к этому подтипу, определенному как отрицательный для амплификации ER, PR и HER2. В тех случаях, когда амплификация HER2 не определяется с помощью FISH при постановке диагноза, окрашивание HER2 с помощью IHC 0 или 1+ будет считаться отрицательным для целей регистрации. После того, как будет набрано 30, 40 и 50 поддающихся оценке пациентов, набор может быть скорректирован для достижения цели 30 пациентов с тройным отрицательным результатом.

Описательная статистика будет использоваться для сравнения молекулярных результатов до и после лечения. План статистического анализа (SAO) будет завершен не позднее, чем до блокировки базы данных, а детали анализа будут представлены в SAP. Описательная статистика будет использоваться для описания частоты нежелательных явлений и токсичности, а также количества пациентов, у которых прием исследуемого препарата был окончательно прекращен.

Правила остановки:

Регистрация завершена в соответствии с запланированным размером выборки протокола, а оценки и требования выполнены в соответствии с протоколом, заявленные цели испытания достигнуты, рекомендация DMC. Пациенты могут выйти из исследования в любое время по собственному желанию или они могут быть исключены в любое время по усмотрению исследователя или спонсора, если продолжение исследования может нанести ущерб благополучию пациента, например, объективное прогрессирование заболевания, неприемлемая токсичность, несоблюдение режима лечения, вторичное первичное злокачественное новообразование или логистические соображения