TORI 104 Präoperatives Dasatinib

Hauptziel: Bewertung der molekularen Veränderungen, die im menschlichen Brustkrebsgewebe nach kurzfristiger Exposition gegenüber Dasatinib auftreten.

Sekundäre Ziele:

„Um die molekularen Auswirkungen einer kurzfristigen Dasatinib-Exposition im peripheren Blut und auf SRC (ein Onkogen) und EPHA2-Signalwege in Nicht-Tumorzellen (peripheres Blut) zu bewerten.

„Um die pharmakokinetischen Parameter mit molekularen Veränderungen zu korrelieren, die in Brustkrebsgeweben und peripherem Blut festgestellt wurden.“ Um die Verträglichkeit und Sicherheit einer kurzfristigen Exposition gegenüber einer täglichen Dosis von 100 mg zweimal täglich bei der Verabreichung von Dasatinib zu bewerten

Studiendesign:

Geeignete Patienten werden für die orale Verabreichung von Dasatinib 100 mg zweimal täglich registriert, beginnend innerhalb von 8 Tagen ab dem Zeitpunkt der Registrierung und bis zum Zeitpunkt der endgültigen Operation.

Dauer der Behandlung „ Vom Zeitpunkt der Registrierung bis zum Zeitpunkt der ersten Dasatinib-Dosis sollten nicht mehr als 8 Tage vergehen. „ Vom Zeitpunkt der Erstdiagnose bis zum Zeitpunkt der ersten Dasatinib-Dosis sollten nicht mehr als 28 Tage vergehen. Die Mindestdauer der Behandlung mit Dasatinib beträgt 14 Tage mit mindestens 10 aufeinanderfolgenden Behandlungstagen unmittelbar vor der endgültigen Operation. „Dasatinib muss bis zum Tag vor der endgültigen Operation verabreicht werden.“ Ab dem Zeitpunkt der Operation sollten nicht mehr als 45 Tage vergehen von der Erstdiagnose bis zum Zeitpunkt der endgültigen Operation, d. h. die maximale Behandlungsdauer mit Dasatinib beträgt 45 Tage.

Kernbiopsien: Die Tumorprobe muss zum Zeitpunkt der Erstdiagnose (oder in einem nachfolgenden Verfahren) entweder durch Kernnadel oder Inzisionsbiopsie entnommen werden. Eine Exzisionsbiopsie ist nicht zulässig. Zur Durchführung der molekularen Analysen sind mindestens 4 Kernbiopsien (oder das Äquivalent einer Inzisionsbiopsie) erforderlich. Sobald die Kernbiopsien entnommen wurden, müssen die Proben sofort eingefroren und dann in flüssigem Stickstoff oder bei -70 bis -80 °C vor Ort gelagert werden. Die Proben werden innerhalb von 30 Tagen nach der Entnahme an das UCLA-Labor versandt.

Tumorgewebe zum Zeitpunkt der endgültigen Operation: Eine zweite Tumorprobe (nach Dasatinib) muss zum Zeitpunkt der Operation des Patienten auf die gleiche Weise wie oben entnommen werden.

Ungefärbte Paraffinobjektträger: Während die meisten Analysen am gefrorenen Gewebe durchgeführt werden, erfordern einige molekulare Tests möglicherweise in Paraffin eingebettetes Gewebe. Die Pathologieabteilung wird gebeten, 4,5 Mikrometer dicke, ungefärbte Paraffinobjektträger von jeder Vorbehandlung (Diagnosebiopsie) und von der endgültigen Operation (insgesamt 8 Objektträger) einzusenden. Definitive Operation: Die Art der durchgeführten definitiven Operation richtet sich nach der Richtlinien der Einrichtung. Falls eine Sentinel-Lymphknoten-Biopsie durchgeführt wird, kann der Farbstoff nach der Tumorentfernung in das Tumorbett injiziert werden. Der Farbstoff sollte nicht in den Tumor selbst injiziert werden, da dies das Gewebe verändern und die molekularen Analysen beeinträchtigen kann.

Pharmakokinetische Plasmaproben und Proben peripherer mononukleärer Blutzellen werden zu folgenden Zeitpunkten entnommen (jeweils 5 Proben):

1. Ausgangswert vor der ersten Dasatinib-Dosis. Zeitpunkt der Sammlung: jederzeit zwischen der Registrierung und der ersten Dasatinib-Dosis.
2. Letzter Tag der Dasatinib-Therapie (= am Tag vor der Operation) Zeitpunkt der Entnahme: Die Patientin sollte gebeten werden, vor der Einnahme ihrer letzten Morgendosis Dasatinib in die Klinik zu kommen. Unmittelbar vor der Tabletteneinnahme kann in der Klinik Blut abgenommen werden.
3. Letzter Tag der Dasatinib-Therapie (= am Tag vor der Operation) Zeitpunkt der Entnahme: 2-3 Stunden nach der letzten Morgendosis
4. Letzter Tag der Dasatinib-Therapie (= am Tag vor der Operation) Zeitpunkt der Entnahme: 6–8 Stunden nach der letzten Morgendosis
5. Am Tag der Operation. Zeitpunkt der Entnahme: so nah wie möglich an der Operation (+/- 1 Stunde). Die Patienten werden gebeten, das Datum und die Uhrzeit jeder eingenommenen Dosis sowie alle Einzelheiten zu einer Medikamentenpause im Patiententagebuch zu dokumentieren .

Aufgrund der relativ großen Variabilität der Pharmakokinetik von Dasatinib (Variationskoeffizient zwischen Patienten beträgt ca. 65 %) sind Proben von allen Patienten erforderlich. Die Proben werden zentrifugiert, verarbeitet und versendet. Die Ergebnisse der Pharmakokinetikanalyse werden mit den molekularen Daten korreliert.

Anzahl der Patienten: 60 auswertbare Patienten

Statistische Analyse:

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bewertung molekularer Veränderungen im Brustkrebsgewebe nach kurzfristiger Dasatinib-Gabe. Basierend auf präklinischen Daten, die die Rolle von Src bei „dreifach negativem“ Brustkrebs belegen, wird die Studie darauf abzielen, dass 50 % der auswertbaren Patientinnen diesem Subtyp angehören, der als negativ für ER-, PR- und HER2-Amplifikation definiert ist. In Fällen, in denen die HER2-Amplifikation zum Zeitpunkt der Diagnose nicht durch FISH bestimmt wird, wird eine HER2-Färbung durch IHC von 0 oder 1+ für Registrierungszwecke als negativ gewertet. Nachdem 30, 40 und 50 auswertbare Patienten gesammelt wurden, kann die Aufnahme angepasst werden, um das Ziel von 30 dreifach negativen Patienten zu erreichen.

Deskriptive Statistiken werden verwendet, um die molekularen Befunde vor und nach der Behandlung zu vergleichen. Ein statistischer Analyseplan (SAO) wird spätestens vor der Datenbanksperre fertiggestellt und die Analysedetails werden im SAP bereitgestellt. Deskriptive Statistiken werden verwendet, um das Auftreten unerwünschter Ereignisse und Toxizität sowie die Anzahl der Patienten zu beschreiben, bei denen die Studienmedikation dauerhaft abgesetzt wurde.

Stoppregeln:

Die Registrierung erfolgt gemäß der im Protokoll geplanten Stichprobengröße, die Bewertungen und Anforderungen werden gemäß dem Protokoll abgeschlossen, die erklärten Ziele der Studie werden erreicht, Empfehlung des DMC. Patienten können jederzeit auf eigenen Wunsch aus der Studie aussteigen, oder sie können jederzeit nach Ermessen des Prüfarztes oder Sponsors aus der Studie austreten, wenn die Fortsetzung der Studie dem Wohlergehen des Patienten abträglich wäre, wie z. B. objektive Krankheitsprogression, inakzeptable Toxizität, Nichteinhaltung, zweites primäres Malignom oder logistische Überlegungen