TORI 104 Przedoperacyjny dazatynib

Cel główny: Ocena zmian molekularnych zachodzących w tkance ludzkiego raka piersi po krótkotrwałej ekspozycji na dazatynib.

Cele drugorzędne:

„Ocena molekularnych skutków krótkotrwałej ekspozycji na dazatynib we krwi obwodowej oraz na szlaki sygnałowe SRC (onkogen) i EPHA2 w komórkach nienowotworowych (krew obwodowa).

" Skorelowanie parametrów farmakokinetycznych ze zmianami molekularnymi wykrytymi w tkankach raka piersi i krwi obwodowej " Ocena tolerancji i bezpieczeństwa krótkotrwałego narażenia na dobową dawkę 100 mg dwa razy dziennie podawanego dazatynibu

Projekt badania:

Kwalifikujący się pacjenci zostaną zarejestrowani do otrzymywania dazatynibu w dawce 100 mg doustnie dwa razy dziennie, począwszy od 8 dni od momentu rejestracji i kontynuując do czasu ostatecznej operacji.

Czas trwania leczenia " Od momentu rejestracji do podania pierwszej dawki dazatynibu nie powinno upłynąć więcej niż 8 dni " Od momentu rozpoznania wstępnego do podania pierwszej dawki dazatynibu powinno upłynąć nie więcej niż 28 dni " Minimalny czas leczenia dazatynibem wynosi 14 dni z minimum 10 kolejnymi dniami leczenia bezpośrednio przed ostateczną operacją „Dasatynib należy podawać do dnia poprzedzającego ostateczną operację” Nie powinno upłynąć więcej niż 45 dni od czasu wstępnego rozpoznania do czasu ostatecznej operacji, czyli maksymalny czas leczenia dazatynibem wynosi 45 dni.

Biopsje gruboigłowe: próbkę guza należy pobrać w momencie wstępnej diagnozy (lub w trakcie późniejszej procedury) za pomocą biopsji gruboigłowej lub biopsji nacięcia. Biopsja wycinająca nie będzie dozwolona. Do wykonania analiz molekularnych wymagane są co najmniej 4 biopsje gruboigłowe (lub równoważne z biopsją nacięcia). Po usunięciu biopsji rdzeniowych próbki należy natychmiast szybko zamrozić, a następnie przechowywać w ciekłym azocie lub w temperaturze od -70 do -80 C w miejscu. Próbki zostaną wysłane do laboratorium UCLA w ciągu 30 dni od pobrania.

Tkanka guza w czasie ostatecznej operacji: Druga próbka guza (po podaniu dasatynibu) musi zostać pobrana w czasie operacji pacjenta w taki sam sposób jak powyżej.

Niebarwione szkiełka parafinowe: Podczas gdy większość analiz zostanie przeprowadzona na zamrożonej tkance, niektóre badania molekularne mogą wymagać tkanki zatopionej w parafinie. Oddział patologii zostanie poproszony o przesłanie niebarwionych preparatów parafinowych o grubości 4,5 mikrona z każdego zabiegu wstępnego (biopsja diagnostyczna) oraz z zabiegu ostatecznego (łącznie 8 preparatów). wytyczne instytucji. W przypadku wykonania biopsji węzła wartowniczego barwnik można wstrzyknąć do loży guza po usunięciu guza. Barwnika nie należy wstrzykiwać do samego guza, ponieważ może to zmienić tkankę i wpłynąć na analizy molekularne.

Farmakokinetyczne próbki osocza i próbki komórek jednojądrzastych krwi obwodowej będą pobierane w następujących punktach czasowych (po 5 próbek):

1. Wartość wyjściowa, przed podaniem pierwszej dawki dazatynibu. Czas pobrania: w dowolnym czasie między rejestracją a pierwszą dawką dazatynibu.
2. Ostatni dzień przyjmowania dazatynibu (= w dniu poprzedzającym operację) Termin pobrania: należy poprosić pacjentkę o zgłoszenie się do kliniki przed przyjęciem ostatniej porannej dawki dazatynibu. Krew można pobrać bezpośrednio przed przyjęciem tabletki w przychodni.
3. Ostatni dzień dazatynibu (= dzień przed operacją) Czas pobrania: 2-3 godziny po ostatniej porannej dawce
4. Ostatni dzień dazatynibu (= w dniu poprzedzającym operację) Czas pobrania: 6-8 minut po ostatniej porannej dawce
5. W dniu zabiegu Termin pobrania: jak najbliżej zabiegu (+/- 1 godzina) Pacjenci zostaną poproszeni o udokumentowanie daty i godziny przyjęcia każdej dawki, jak również wszelkich szczegółów dotyczących przerwy w przyjmowaniu leku w dzienniczku pacjenta .

Wymagane jest pobranie próbek od wszystkich pacjentów ze względu na stosunkowo dużą zmienność farmakokinetyki dazatynibu (współczynnik zmienności między pacjentami wynosi około 65%). Próbki zostaną odwirowane, przetworzone i wysłane. Wyniki analizy farmakokinetyki zostaną skorelowane z danymi molekularnymi.

Liczba pacjentów: 60 pacjentów podlegających ocenie

Analiza statystyczna:

Głównym celem tego badania jest ocena zmian molekularnych zachodzących w tkance raka piersi po krótkotrwałym podawaniu dazatynibu. W oparciu o dane przedkliniczne potwierdzające rolę Src w „potrójnie ujemnym” raku piersi, badanie będzie dążyć do tego, aby 50% ocenianych pacjentek należało do tego podtypu zdefiniowanego jako ujemny pod względem amplifikacji ER, PR i HER2. W przypadkach, gdy amplifikacja HER2 nie jest określona metodą FISH w momencie rozpoznania, barwienie HER2 metodą IHC wynoszące 0 lub 1+ zostanie uznane za negatywne dla celów rejestracji. Po zgromadzeniu 30, 40 i 50 pacjentów nadających się do oceny, rekrutację można dostosować, aby osiągnąć cel 30 potrójnie negatywnych pacjentów.

Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do porównania wyników badań molekularnych przed i po leczeniu. Plan analizy statystycznej (SAO) zostanie sfinalizowany najpóźniej przed blokadą bazy danych, a szczegóły analizy zostaną podane w SAP. Statystyki opisowe zostaną wykorzystane do opisania częstości występowania zdarzeń niepożądanych i toksyczności, a także liczby pacjentów, u których trwale odstawiono badany lek.

Zasady zatrzymania:

Rejestracja jest zakończona zgodnie z zaplanowaną w protokole wielkością próby, a oceny i wymagania są zakończone zgodnie z protokołem, osiągane są określone cele badania, zalecenie DMC. Pacjenci mogą wycofać się z badania w dowolnym momencie na własną prośbę lub mogą zostać wycofani w dowolnym momencie według uznania badacza lub sponsora, jeśli kontynuacja badania byłaby szkodliwa dla dobrego samopoczucia pacjenta, na przykład obiektywna progresja choroby, niedopuszczalna toksyczność, niezgodność, drugi pierwotny nowotwór złośliwy lub względy logistyczne