TORI 104 Præ-kirurgisk Dasatinib

Primært mål: At evaluere de molekylære ændringer, der opstår i humant brystkræftvæv efter kortvarig eksponering for dasatinib.

Sekundære mål:

"For at evaluere de molekylære virkninger af kortvarig dasatinib eksponering i perifert blod og på SRC (et onkogen) og EPHA2 signalveje i ikke-tumorceller (perifert blod).

" At korrelere de farmakokinetiske parametre med molekylære ændringer påvist i brystkræftvæv og perifert blod " At evaluere tolerabiliteten og sikkerheden ved kortvarig eksponering for en daglig dosis på 100 mg to gange dagligt af dasatinib administration

Studere design:

Kvalificerede patienter vil blive registreret til at modtage dasatinib 100 mg oralt to gange dagligt, startende inden for 8 dage fra registreringstidspunktet og fortsættende til tidspunktet for den endelige operation.

Behandlingsvarighed " Der må ikke gå mere end 8 dage fra registreringstidspunktet til tidspunktet for den første dosis dasatinib " Der må ikke gå mere end 28 dage fra tidspunktet for den første diagnose til tidspunktet for den første dosis dasatinib " Minimumsvarighed af behandling med dasatinib er 14 dage med minimum 10 på hinanden følgende dages behandling umiddelbart før den endelige operation " Dasatinib skal administreres indtil dagen før den endelige operation " Der må ikke gå mere end 45 dage fra tidspunktet for den endelige operation. initial diagnose til tidspunktet for den endelige operation, dvs. maksimal behandlingsvarighed med dasatinib er 45 dage.

Kernebiopsier: Tumorprøve skal indsamles på tidspunktet for den indledende diagnose (eller i en efterfølgende procedure) enten ved kernenål eller incisionsbiopsi. Excisionsbiopsi vil ikke være tilladt. Der kræves minimum 4 kernebiopsier (eller tilsvarende med en incisionsbiopsi) for at udføre de molekylære analyser. Når kernebiopsierne er blevet fjernet, skal prøverne straks lynfryses og derefter opbevares i flydende nitrogen eller ved -70 til -80 C på stedet. Prøver vil blive sendt til UCLA-laboratoriet inden for 30 dage efter indsamling.

Tumorvæv på tidspunktet for endelig kirurgi: En anden tumorprøve (post-dasatinib) skal indsamles på tidspunktet for patientens operation på samme måde som ovenfor.

Ufarvede paraffinglas: Mens de fleste analyser vil blive udført på det frosne væv, kan nogle molekylære tests kræve paraffinindlejret væv. Patologiafdelingen vil blive bedt om at sende 4,5 mikron tykke, ufarvede paraffinglas af hver forbehandling (diagnosebiopsi) og fra den endelige operation (8 slides i alt) Definitiv kirurgi: Typen af ​​definitiv kirurgi, der udføres, vil være iht. institutionens retningslinjer. I tilfælde af at der udføres en skildvagtsknudebiopsiprocedure, kan farvestoffet injiceres i tumorlejet efter tumorfjernelse. Farvestoffet bør ikke sprøjtes ind i selve tumoren, da dette kan ændre vævet og påvirke de molekylære analyser.

Farmakokinetiske plasmaprøver og prøver af mononukleære blodceller fra perifert blod vil blive indsamlet på følgende tidspunkter (5 prøver hver):

1. Baseline, før den første dosis af dasatinib. Tidspunkt for indsamling: når som helst mellem registrering og den første dosis af dasatinib.
2. Sidste dag for dasatinib (= dagen før operationen) Tidspunkt for opsamling: patienten skal bedes om at komme ind i klinikken, før hun tager sin sidste morgendosis af dasatinib. Blod kan udtages umiddelbart før hun tager tabletten i klinikken.
3. Sidste dag for dasatinib (= dagen før operationen) Tidspunkt for indsamling: 2-3 timer efter den sidste morgendosis
4. Sidste dag for dasatinib (= dagen før operationen) Tidspunkt for indsamling: 6-8m timer efter den sidste morgendosis
5. På operationsdagen Tidspunkt for indsamling: så tæt som muligt på operationen (+/- 1 time) Patienterne vil blive bedt om at dokumentere dato og klokkeslæt for hver indtaget dosis samt alle detaljer vedrørende en lægemiddelferie i patientdagbogen .

Prøver fra alle patienter er påkrævet for alle for den relativt store variabilitet i dasatinibs farmakokinetik (interpatientvariationskoefficient er ca. 65 %). Prøverne vil blive centrifugeret, behandlet og sendt. Resultater fra farmakokinetikanalysen vil blive korreleret med de molekylære data.

Antal patienter: 60 evaluerbare patienter

Statistisk analyse:

Det primære formål med dette forsøg er at evaluere molekylære ændringer, der forekommer i brystkræftvæv efter kortvarig administration af dasatinib. Baseret på prækliniske data, der understøtter Src's rolle i "triple-negativ" brystkræft, vil undersøgelsen sigte mod, at 50% af evaluerbare patienter er af denne undertype, der er defineret som negative for ER, PR og HER2 amplifikation. I tilfælde, hvor HER2-amplifikation ikke bestemmes af FISH ved diagnose, vil HER2-farvning med IHC på 0 eller 1+ blive betragtet som negativ af hensyn til tilmelding. Efter at 30, 40 og 50 evaluerbare patienter er blevet opsamlet, kan tilmeldingen justeres for at nå målet om 30 triple-negative patienter.

Beskrivende statistik vil blive brugt til at sammenligne de molekylære resultater før og efter behandling. En statistisk analyseplan (SAO) vil blive færdiggjort senest før databaselåsning, og analysedetaljerne vil blive leveret i SAP. Beskrivende statistik vil blive brugt til at beskrive forekomsten af ​​uønskede hændelser og toksicitet, samt antallet af patienter, hvor undersøgelsesmedicinen blev stoppet permanent.

Stop regler:

Tilmelding gennemføres i henhold til protokols planlagte stikprøvestørrelse, og vurderinger og krav udføres i henhold til protokol, forsøgets erklærede mål er nået, anbefaling fra DMC. Patienter kan trække sig tilbage fra forsøget til enhver tid efter eget ønske, eller de kan trækkes tilbage til enhver tid efter investigatorens eller sponsorens skøn, hvis fortsættelse af undersøgelsen ville være skadeligt for patientens velbefindende, såsom objektiv sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, manglende overholdelse, anden primær malignitet eller logistiske overvejelser