TORI 104 Prequirúrgico Dasatinib

Objetivo principal: Evaluar los cambios moleculares que ocurren en el tejido de cáncer de mama humano después de una exposición a corto plazo a dasatinib.

Objetivos secundarios:

" Evaluar los efectos moleculares de la exposición a dasatinib a corto plazo en sangre periférica y en las vías de señalización de SRC (un oncogén) y EPHA2 en células no tumorales (sangre periférica).

" Correlacionar los parámetros farmacocinéticos con los cambios moleculares detectados en tejidos de cáncer de mama y sangre periférica " Evaluar la tolerabilidad y seguridad de la exposición a corto plazo a una dosis diaria de 100 mg dos veces al día de administración de dasatinib

Diseño del estudio:

Los pacientes elegibles serán registrados para recibir dasatinib 100 mg por vía oral dos veces al día a partir de los 8 días desde el momento del registro y continuando hasta el momento de la cirugía definitiva.

Duración del tratamiento " No deben transcurrir más de 8 días desde el momento del registro hasta el momento de la primera dosis de dasatinib " No deben transcurrir más de 28 días desde el momento del diagnóstico inicial hasta el momento de la primera dosis de dasatinib " La duración mínima del tratamiento con dasatinib es de 14 días con un mínimo de 10 días consecutivos de tratamiento inmediatamente antes de la cirugía definitiva " Dasatinib se administrará hasta el día anterior a la cirugía definitiva " No deben transcurrir más de 45 días desde el momento de la diagnóstico inicial hasta el momento de la cirugía definitiva, es decir, la duración máxima del tratamiento con dasatinib es de 45 días.

Biopsias centrales: la muestra del tumor debe recolectarse en el momento del diagnóstico inicial (o en un procedimiento posterior), ya sea mediante biopsia con aguja central o por incisión. No se permitirá la biopsia por escisión. Se requiere un mínimo de 4 biopsias centrales (o el equivalente con una biopsia por incisión) para realizar los análisis moleculares. Una vez que se han extraído las biopsias centrales, las muestras deben congelarse inmediatamente y luego almacenarse en nitrógeno líquido o entre -70 y -80 C en el sitio. Las muestras se enviarán al laboratorio de UCLA dentro de los 30 días posteriores a la recolección.

Tejido tumoral en el momento de la cirugía definitiva: se debe recolectar una segunda muestra del tumor (después de dasatinib) en el momento de la cirugía del paciente de la misma manera que se indicó anteriormente.

Portaobjetos de parafina sin teñir: si bien la mayoría de los análisis se realizarán en el tejido congelado, algunas pruebas moleculares pueden requerir tejido incluido en parafina. Se solicitará al servicio de patología el envío de 4 láminas de parafina sin teñir de 5 micras de espesor de cada pretratamiento (biopsia diagnóstica) y de la cirugía definitiva (8 láminas en total) Cirugía definitiva: El tipo de cirugía definitiva que se realizará será de acuerdo a la lineamientos de la institución. En el caso de que se realice un procedimiento de biopsia de ganglio centinela, el tinte se puede inyectar en el lecho del tumor después de la extirpación del tumor. El colorante no debe inyectarse en el propio tumor, ya que esto puede alterar el tejido y afectar los análisis moleculares.

Las muestras de plasma farmacocinético y las muestras de células mononucleares de sangre periférica se recolectarán en los siguientes puntos de tiempo (5 muestras cada uno):

1. Línea de base, antes de la primera dosis de dasatinib. Momento de la recolección: en cualquier momento entre el registro y la primera dosis de dasatinib.
2. Último día de dasatinib (= el día anterior a la cirugía) Momento de la recolección: se debe pedir a la paciente que acuda a la clínica antes de tomar su última dosis matutina de dasatinib. Se puede extraer sangre inmediatamente antes de que ella tome la tableta en la clínica.
3. Último día de dasatinib (= el día anterior a la cirugía) Momento de la recolección: 2-3 horas después de la última dosis de la mañana
4. Último día de dasatinib (= el día anterior a la cirugía) Momento de la recolección: 6-8 horas después de la última dosis de la mañana
5. El día de la cirugía Horario de recolección: lo más cerca posible de la cirugía (+/- 1 hora) Se les pedirá a los pacientes que documenten la fecha y la hora de cada dosis consumida, así como cualquier detalle relacionado con las vacaciones de medicamentos en el diario del paciente .

Se requieren muestras de todos los pacientes debido a la variabilidad relativamente grande en la farmacocinética de dasatinib (el coeficiente de variación entre pacientes es de aproximadamente 65 %). Las muestras se centrifugarán, procesarán y enviarán. Los resultados del análisis farmacocinético se correlacionarán con los datos moleculares.

Número de pacientes: 60 pacientes evaluables

Análisis estadístico:

El objetivo principal de este ensayo es evaluar los cambios moleculares que ocurren en el tejido del cáncer de mama después de la administración de dasatinib a corto plazo. Según los datos preclínicos que respaldan el papel de Src en el cáncer de mama "triple negativo", el estudio apuntará a que el 50 % de los pacientes evaluables sean de este subtipo definido como negativo para la amplificación de ER, PR y HER2. En los casos en los que la FISH no determine la amplificación de HER2 en el momento del diagnóstico, la tinción de HER2 por IHC de 0 o 1+ se considerará negativa para fines de inscripción. Después de acumular 30, 40 y 50 pacientes evaluables, la inscripción puede ajustarse para alcanzar la meta de 30 pacientes triple negativos.

Se utilizarán estadísticas descriptivas para comparar los hallazgos moleculares previos y posteriores al tratamiento. Se finalizará un Plan de análisis estadístico (SAO) a más tardar antes del bloqueo de la base de datos y los detalles del análisis se proporcionarán en el SAP. Se utilizarán estadísticas descriptivas para describir la incidencia de eventos adversos y toxicidad, así como el número de pacientes en los que se suspendió permanentemente el medicamento del estudio.

Reglas de parada:

La inscripción se completa de acuerdo con el tamaño de muestra planificado del protocolo, y las evaluaciones y los requisitos se completan de acuerdo con el protocolo, se logran los objetivos establecidos del ensayo, recomendación de DMC. Los pacientes pueden retirarse del ensayo en cualquier momento a petición propia, o pueden retirarse en cualquier momento a discreción del investigador o patrocinador si la continuación del estudio sería perjudicial para el bienestar del paciente, como la progresión objetiva de la enfermedad, toxicidad inaceptable, incumplimiento, segunda neoplasia maligna primaria o consideraciones logísticas