TORI 104 Dasatinibe pré-cirúrgico

Objetivo primário: Avaliar as alterações moleculares que ocorrem no tecido do câncer de mama humano após exposição de curto prazo ao dasatinibe.

Objetivos Secundários:

" Avaliar os efeitos moleculares da exposição de curto prazo ao dasatinibe no sangue periférico e nas vias de sinalização SRC (um oncogene) e EPHA2 em células não tumorais (sangue periférico).

" Correlacionar os parâmetros farmacocinéticos com alterações moleculares detectadas em tecidos de câncer de mama e sangue periférico " Avaliar a tolerabilidade e segurança da exposição de curto prazo à dose diária de 100 mg duas vezes ao dia da administração de dasatinibe

Design de estudo:

Os pacientes elegíveis serão registrados para receber dasatinibe 100 mg por via oral duas vezes ao dia, começando dentro de 8 dias a partir do momento do registro e continuando até o momento da cirurgia definitiva.

Duração do Tratamento " Não deve decorrer mais de 8 dias desde o momento do registo até ao momento da primeira dose de dasatinib " Não deve decorrer mais de 28 dias desde o momento do diagnóstico inicial até ao momento da primeira dose de dasatinib " A duração mínima do tratamento com dasatinib é de 14 dias com um mínimo de 10 dias consecutivos de tratamento imediatamente antes da cirurgia definitiva " Dasatinib deve ser administrado até ao dia anterior à cirurgia definitiva " Não deve decorrer mais de 45 dias desde o momento da diagnóstico inicial até o momento da cirurgia definitiva, ou seja, a duração máxima do tratamento com dasatinibe é de 45 dias.

Core Biópsias: A amostra do tumor deve ser coletada no momento do diagnóstico inicial (ou em um procedimento subsequente) por agulha grossa ou biópsia incisional. A biópsia excisional não será permitida. Um mínimo de 4 biópsias centrais (ou o equivalente a uma biópsia incisional) é necessário para realizar as análises moleculares. Depois que as biópsias centrais forem removidas, as amostras devem ser imediatamente congeladas e armazenadas em nitrogênio líquido ou a -70 a -80 C no local. As amostras serão enviadas para o laboratório da UCLA em até 30 dias após a coleta.

Tecido Tumoral no momento da Cirurgia Definitiva: Uma segunda amostra do tumor (pós-dasatinib) deve ser coletada no momento da cirurgia do paciente da mesma maneira descrita acima.

Lâminas de parafina não coradas: embora a maioria das análises seja realizada no tecido congelado, alguns testes moleculares podem exigir tecido embebido em parafina. O departamento de patologia será solicitado a enviar lâminas de parafina não coradas de 4,5 mícrons de espessura de cada pré-tratamento (biópsia diagnóstica) e da cirurgia definitiva (8 lâminas no total) Cirurgia Definitiva: O tipo de cirurgia definitiva realizada será de acordo com o orientações da instituição. No caso de um procedimento de biópsia de linfonodo sentinela ser realizado, o corante pode ser injetado no leito tumoral após a remoção do tumor. O corante não deve ser injetado no próprio tumor, pois isso pode alterar o tecido e afetar as análises moleculares.

Amostras farmacocinéticas de plasma e amostras de células mononucleares de sangue periférico serão coletadas nos seguintes pontos de tempo (5 amostras cada):

1. Linha de base, antes da primeira dose de dasatinibe. Momento da coleta: a qualquer momento entre o registro e a primeira dose de dasatinibe.
2. Último dia de dasatinibe (= no dia anterior à cirurgia) Momento da coleta: a paciente deve ser solicitada a comparecer à clínica antes de tomar sua última dose matinal de dasatinibe. O sangue pode ser coletado imediatamente antes de ela tomar o comprimido na clínica.
3. Último dia de dasatinibe (= no dia anterior à cirurgia) Momento da coleta: 2-3 horas após a última dose matinal
4. Último dia de dasatinibe (= no dia anterior à cirurgia) Horário da coleta: 6-8m horas após a última dose matinal
5. No dia da cirurgia Horário da coleta: o mais próximo possível da cirurgia (+/- 1 hora) Os pacientes serão solicitados a documentar a data e a hora de cada dose consumida, bem como quaisquer detalhes relativos a uma pausa do medicamento no diário do paciente .

Amostras de todos os pacientes são necessárias para a variabilidade relativamente grande na farmacocinética do dasatinibe (o coeficiente de variação interpaciente é de aproximadamente 65%) As amostras serão centrifugadas, processadas e enviadas. Os resultados da análise farmacocinética serão correlacionados com os dados moleculares.

Número de pacientes: 60 pacientes avaliáveis

Análise estatística:

O objetivo principal deste estudo é avaliar as alterações moleculares que ocorrem no tecido do câncer de mama após a administração de dasatinibe em curto prazo. Com base em dados pré-clínicos que apoiam o papel do Src no câncer de mama "triplo-negativo", o estudo terá como objetivo que 50% dos pacientes avaliáveis ​​sejam deste subtipo definido como negativo para amplificação de ER, PR e HER2. Nos casos em que a amplificação de HER2 não é determinada por FISH no diagnóstico, a coloração de HER2 por IHC de 0 ou 1+ será considerada negativa para fins de inscrição. Depois de acumular 30, 40 e 50 pacientes avaliáveis, a inscrição pode ser ajustada para atingir a meta de 30 pacientes triplo-negativos.

Estatísticas descritivas serão usadas para comparar os achados moleculares pré e pós-tratamento. Um Plano de Análise Estatística (SAO) será finalizado o mais tardar antes do bloqueio do banco de dados e os detalhes da análise serão fornecidos no SAP. Estatísticas descritivas serão usadas para descrever a incidência de eventos adversos e toxicidade, bem como o número de pacientes nos quais a medicação do estudo foi interrompida permanentemente.

Regras de parada:

A inscrição é concluída de acordo com o tamanho da amostra planejado pelo protocolo, e as avaliações e requisitos são concluídos de acordo com o protocolo, os objetivos declarados do estudo são alcançados, recomendação do DMC. Os pacientes podem retirar-se do estudo a qualquer momento, a seu próprio pedido, ou podem ser retirados a qualquer momento, a critério do investigador ou patrocinador, se a continuação do estudo for prejudicial ao bem-estar do paciente, como progressão objetiva da doença, toxicidade inaceitável, não conformidade, segunda malignidade primária ou considerações logísticas