TORI 104 Pre-kirurgisk Dasatinib

Primärt mål: Att utvärdera de molekylära förändringar som inträffar i mänsklig bröstcancervävnad efter kortvarig exponering för dasatinib.

Sekundära mål:

"För att utvärdera de molekylära effekterna av kortvarig dasatinibexponering i perifert blod och på SRC (en onkogen) och EPHA2-signalvägar i icke-tumörceller (perifert blod).

" För att korrelera de farmakokinetiska parametrarna med molekylära förändringar detekterade i bröstcancervävnader och perifert blod " För att utvärdera tolerabiliteten och säkerheten för korttidsexponering för daglig dos på 100 mg två gånger dagligen av dasatinib administrering

Studera design:

Kvalificerade patienter kommer att registreras för att få dasatinib 100 mg oralt två gånger dagligen med början inom 8 dagar från registreringstillfället och fram till tidpunkten för den definitiva operationen.

Behandlingslängd " Högst 8 dagar bör förflyta från tidpunkten för registrering till tidpunkten för den första dosen av dasatinib " Högst 28 dagar bör förflyta från tidpunkten för den initiala diagnosen till tidpunkten för den första dosen av dasatinib " Minsta behandlingslängd med dasatinib är 14 dagar med minst 10 dagar i följd omedelbart före den definitiva operationen " Dasatinib ska administreras till dagen före den definitiva operationen " Det får inte gå mer än 45 dagar från tidpunkten för den definitiva operationen initial diagnos till tidpunkten för den definitiva operationen, dvs. maximal behandlingstid med dasatinib är 45 dagar.

Kärnbiopsier: Tumörprov måste samlas in vid tidpunkten för den första diagnosen (eller i en efterföljande procedur) antingen genom kärnnål eller snittbiopsi. Excisionsbiopsi kommer inte att tillåtas. Minst 4 kärnbiopsier (eller motsvarande med en incisionsbiopsi) krävs för att utföra de molekylära analyserna. När kärnbiopsierna har tagits bort måste proverna omedelbart snabbfrysas och sedan förvaras i flytande kväve eller vid -70 till -80 C på platsen. Prover kommer att skickas till UCLA-laboratoriet inom 30 dagar efter insamling.

Tumörvävnad vid tidpunkten för definitiv kirurgi: Ett andra tumörprov (post-dasatinib) måste tas vid tidpunkten för patientens operation på samma sätt som ovan.

Ofärgade paraffinobjektglas: Även om de flesta analyser kommer att utföras på den frusna vävnaden, kan vissa molekylära tester kräva paraffininbäddad vävnad. Patologiavdelningen kommer att bli ombedd att skicka 4,5 mikron tjocka, ofärgade paraffinobjektglas av varje förbehandling (diagnosbiopsi) och från den definitiva operationen (totalt 8 objektglas) Definitiv kirurgi: Typen av definitiv kirurgi som utförs kommer att vara enligt institutionens riktlinjer. I händelse av att en sentinel node biopsiprocedur utförs, kan färgämnet injiceras i tumörbädden efter tumörborttagning. Färgen ska inte injiceras i själva tumören eftersom detta kan förändra vävnaden och påverka de molekylära analyserna.

Farmakokinetiska plasmaprover och mononukleära cellprover från perifert blod kommer att samlas in vid följande tidpunkter (5 prover vardera):

1. Baslinje, före den första dosen av dasatinib. Tidpunkt för insamling: när som helst mellan registreringen och den första dosen av dasatinib.
2. Sista dagen för dasatinib (= dagen före operationen) Tidpunkt för uppsamling: patienten ska uppmanas att komma till kliniken innan hon tar sin sista morgondos av dasatinib. Blod kan tas omedelbart innan hon tar tabletten på kliniken.
3. Sista dagen för dasatinib (= dagen före operationen) Tidpunkt för uppsamling: 2-3 timmar efter den sista morgondosen
4. Sista dagen för dasatinib (= dagen före operationen) Tidpunkt för uppsamling: 6-8 m timmar efter den sista morgondosen
5. På operationsdagen Tidpunkt för insamling: så nära operationen som möjligt (+/- 1 timme) Patienterna kommer att uppmanas att dokumentera datum och tid för varje konsumerad dos samt alla detaljer om en drogsemester i patientens dagbok .

Prover från alla patienter krävs för alla för den relativt stora variationen i dasatinibs farmakokinetik (interpatientvariationskoefficient är cirka 65 %) Proverna kommer att centrifugeras, bearbetas och skickas. Resultat från farmakokinetikanalysen kommer att korreleras med molekylära data.

Antal patienter: 60 utvärderbara patienter

Statistisk analys:

Det primära syftet med denna studie är att utvärdera molekylära förändringar som inträffar i bröstcancervävnad efter kortvarig administrering av dasatinib. Baserat på prekliniska data som stöder rollen av Src i "trippelnegativ" bröstcancer, kommer studien att syfta till att 50 % av de utvärderbara patienterna ska vara av denna subtyp som definieras som negativa för ER-, PR- och HER2-amplifiering. I fall där HER2-amplifiering inte bestäms av FISH vid diagnos, kommer HER2-färgning med IHC på 0 eller 1+ att betraktas som negativ för inskrivningsändamål. Efter att 30, 40 och 50 utvärderbara patienter har samlats in, kan inskrivningen justeras för att nå målet med 30 trippelnegativa patienter.

Beskrivande statistik kommer att användas för att jämföra de molekylära fynden före och efter behandling. En statistisk analysplan (SAO) kommer att färdigställas senast innan databaslåset och analysdetaljerna kommer att tillhandahållas i SAP. Beskrivande statistik kommer att användas för att beskriva förekomsten av biverkningar och toxicitet, samt antalet patienter hos vilka studieläkemedlet stoppades permanent.

Stoppa regler:

Inskrivningen slutförs enligt protokollets planerade urvalsstorlek, och bedömningar och krav slutförs enligt protokoll, de angivna målen för försöket uppnås, rekommendation av DMC. Patienter kan dra sig ur prövningen när som helst på egen begäran, eller så kan de dras tillbaka när som helst efter utredarens eller sponsorns gottfinnande om fortsatt studie skulle vara skadligt för patientens välbefinnande, såsom objektiv sjukdomsprogression, oacceptabel toxicitet, bristande efterlevnad, andra primär malignitet eller logistiska överväganden