TORI 104 Dasatinib pre-chirurgico

Obiettivo primario: valutare i cambiamenti molecolari che si verificano nel tessuto del carcinoma mammario umano dopo l'esposizione a breve termine a dasatinib.

Obiettivi secondari:

" Valutare gli effetti molecolari dell'esposizione a breve termine di dasatinib nel sangue periferico e sulle vie di segnalazione SRC (un oncogene) ed EPHA2 nelle cellule non tumorali (sangue periferico).

" Correlare i parametri farmacocinetici con i cambiamenti molecolari rilevati nei tessuti del carcinoma mammario e nel sangue periferico " Valutare la tollerabilità e la sicurezza dell'esposizione a breve termine alla dose giornaliera di 100 mg due volte al giorno della somministrazione di dasatinib

Disegno dello studio:

I pazienti idonei saranno registrati per ricevere dasatinib 100 mg per via orale due volte al giorno a partire da 8 giorni dal momento della registrazione e continuando fino al momento dell'intervento chirurgico definitivo.

Durata del trattamento " Non devono trascorrere più di 8 giorni dal momento della registrazione al momento della prima dose di dasatinib " Non devono trascorrere più di 28 giorni dal momento della diagnosi iniziale al momento della prima dose di dasatinib " La durata minima del trattamento con dasatinib è di 14 giorni con un minimo di 10 giorni consecutivi di trattamento immediatamente prima dell'intervento definitivo " Dasatinib deve essere somministrato fino al giorno prima dell'intervento definitivo " Non devono trascorrere più di 45 giorni dal momento dell'intervento chirurgico definitivo diagnosi iniziale al momento dell'intervento chirurgico definitivo, ovvero la durata massima del trattamento con dasatinib è di 45 giorni.

Biopsie del nucleo: il campione di tumore deve essere raccolto al momento della diagnosi iniziale (o in una procedura successiva) mediante ago del nucleo o biopsia incisionale. La biopsia escissionale non sarà consentita. Per eseguire le analisi molecolari è necessario un minimo di 4 biopsie del nucleo (o l'equivalente con una biopsia incisionale). Una volta che le biopsie del nucleo sono state rimosse, i campioni devono essere immediatamente congelati a scatto, quindi conservati in azoto liquido oa una temperatura compresa tra -70 e -80 °C presso il sito. I campioni verranno spediti al laboratorio UCLA entro 30 giorni dalla raccolta.

Tessuto tumorale al momento dell'intervento chirurgico definitivo: un secondo campione di tumore (post-dasatinib) deve essere raccolto al momento dell'intervento chirurgico del paziente nello stesso modo di cui sopra.

Vetrini in paraffina non colorati: mentre la maggior parte delle analisi verrà eseguita sul tessuto congelato, alcuni test molecolari potrebbero richiedere tessuto incluso in paraffina. Al reparto di patologia verrà chiesto di inviare 4 vetrini di paraffina spessi 5 micron, non colorati, di ciascuno del pretrattamento (biopsia diagnostica) e dell'intervento definitivo (8 vetrini in totale) Chirurgia definitiva: il tipo di intervento chirurgico definitivo eseguito sarà secondo il le linee guida dell'ente. Nel caso in cui venga eseguita una procedura di biopsia del linfonodo sentinella, il colorante può essere iniettato nel letto tumorale dopo la rimozione del tumore. Il colorante non deve essere iniettato nel tumore stesso in quanto ciò potrebbe alterare il tessuto e influenzare le analisi molecolari.

I campioni di plasma farmacocinetico e i campioni di cellule mononucleate del sangue periferico saranno raccolti nei seguenti punti temporali (5 campioni ciascuno):

1. Basale, prima della prima dose di dasatinib. Tempistica della raccolta: in qualsiasi momento tra la registrazione e la prima dose di dasatinib.
2. Ultimo giorno di dasatinib (= il giorno prima dell'intervento) Tempistica del prelievo: alla paziente deve essere chiesto di presentarsi in clinica prima di assumere l'ultima dose mattutina di dasatinib. Il sangue può essere prelevato immediatamente prima che lei prenda la compressa in clinica.
3. Ultimo giorno di dasatinib (= il giorno prima dell'intervento) Tempistica del prelievo: 2-3 ore dopo l'ultima dose mattutina
4. Ultimo giorno di dasatinib (= il giorno prima dell'intervento) Tempistica del prelievo: 6-8 milioni di ore dopo l'ultima dose mattutina
5. Il giorno dell'intervento Orario di raccolta: il più vicino possibile all'intervento chirurgico (+/- 1 ora) Ai pazienti verrà richiesto di documentare la data e l'ora di ciascuna dose consumata nonché eventuali dettagli relativi a una sospensione del farmaco nel diario del paziente .

I campioni di tutti i pazienti sono richiesti a tutti per la variabilità relativamente ampia nella farmacocinetica di dasatinib (il coefficiente di variazione interpaziente è di circa il 65%) I campioni saranno centrifugati, processati e spediti. I risultati dell'analisi farmacocinetica saranno correlati con i dati molecolari.

Numero di pazienti: 60 pazienti valutabili

Analisi statistica:

L'obiettivo principale di questo studio è valutare i cambiamenti molecolari che si verificano nel tessuto del carcinoma mammario dopo la somministrazione di dasatinib a breve termine. Sulla base di dati preclinici a sostegno del ruolo di Src nel carcinoma mammario "triplo negativo", lo studio mirerà a far sì che il 50% dei pazienti valutabili appartenga a questo sottotipo definito come negativo per l'amplificazione di ER, PR e HER2. Nei casi in cui l'amplificazione di HER2 non è determinata dalla FISH alla diagnosi, la colorazione di HER2 mediante IHC di 0 o 1+ sarà considerata negativa ai fini dell'arruolamento. Dopo che sono stati accumulati 30, 40 e 50 pazienti valutabili, l'arruolamento può essere aggiustato per raggiungere l'obiettivo di 30 pazienti triplo negativi.

Verranno utilizzate statistiche descrittive per confrontare i risultati molecolari pre e post trattamento. Un piano di analisi statistica (SAO) sarà finalizzato al più tardi prima del blocco del database e i dettagli dell'analisi saranno forniti nel SAP. Saranno utilizzate statistiche descrittive per descrivere l'incidenza di eventi avversi e tossicità, nonché il numero di pazienti in cui il farmaco in studio è stato interrotto definitivamente.

Regole di arresto:

L'arruolamento è completato in base alla dimensione del campione pianificata dal protocollo e le valutazioni e i requisiti sono completati come da protocollo, gli obiettivi dichiarati della sperimentazione sono raggiunti, raccomandazione del DMC. I pazienti possono ritirarsi dalla sperimentazione in qualsiasi momento su loro richiesta, oppure possono essere ritirati in qualsiasi momento a discrezione dello sperimentatore o dello sponsor se la continuazione dello studio sarebbe dannosa per il benessere del paziente, come la progressione obiettiva della malattia, tossicità inaccettabile, non conformità, seconda neoplasia primaria o considerazioni logistiche