TORI 104 předoperační dasatinib

Primární cíl: Zhodnotit molekulární změny, ke kterým dochází ve tkáni lidského karcinomu prsu po krátkodobé expozici dasatinibu.

Sekundární cíle:

"Vyhodnotit molekulární účinky krátkodobé expozice dasatinibu v periferní krvi a na signální dráhy SRC (onkogen) a EPHA2 v nenádorových buňkách (periferní krev).

" Korelovat farmakokinetické parametry s molekulárními změnami zjištěnými ve tkáních karcinomu prsu a periferní krvi " Vyhodnotit snášenlivost a bezpečnost krátkodobé expozice denní dávce 100 mg dvakrát denně při podávání dasatinibu

Studovat design:

Vhodní pacienti budou registrováni k podávání dasatinibu 100 mg perorálně dvakrát denně počínaje 8 dny od okamžiku registrace a pokračovat až do doby definitivního chirurgického zákroku.

Délka léčby " Od registrace do doby podání první dávky dasatinibu by nemělo uplynout více než 8 dní " Od okamžiku počáteční diagnózy do doby první dávky dasatinibu by nemělo uplynout více než 28 dní " Minimální délka léčby dasatinibem je 14 dní s minimálně 10 po sobě jdoucími dny léčby bezprostředně před definitivním chirurgickým zákrokem „Dasatinib se podává do dne před definitivním chirurgickým zákrokem“ Od okamžiku operace by nemělo uplynout více než 45 dní. počáteční diagnóza do doby definitivního chirurgického zákroku, tj. maximální délka léčby dasatinibem je 45 dní.

Základní biopsie: Vzorek nádoru musí být odebrán v době prvotní diagnózy (nebo při následném postupu) buď jádrovou jehlou nebo biopsií incizí. Excizní biopsie nebude povolena. K provedení molekulárních analýz jsou zapotřebí minimálně 4 biopsie jádra (nebo ekvivalent biopsie řezu). Jakmile byly biopsie jádra odebrány, vzorky musí být okamžitě rychle zmrazeny a poté uloženy v kapalném dusíku nebo při -70 až -80 C na místě. Vzorky budou odeslány do laboratoře UCLA do 30 dnů od odběru.

Nádorová tkáň v době definitivního chirurgického zákroku: Druhý vzorek nádoru (po dasatinibu) musí být odebrán v době pacientovy operace stejným způsobem jako výše.

Nebarvená parafínová sklíčka: Zatímco většina analýz bude prováděna na zmrazené tkáni, některé molekulární testy mohou vyžadovat tkáň zalitou v parafínu. Patologické oddělení bude požádáno o zaslání 4,5 mikronů tlustých, nebarvených parafínových sklíček každého z předléčení (diagnostická biopsie) a z definitivního chirurgického zákroku (celkem 8 sklíček) Definitivní operace: Typ provedené definitivní operace bude dle pokyny instituce. V případě, že je provedena biopsie sentinelové uzliny, může být barvivo po odstranění nádoru injikováno do lůžka nádoru. Barvivo by nemělo být injikováno do samotného nádoru, protože to může změnit tkáň a ovlivnit molekulární analýzy.

Farmakokinetické vzorky plazmy a vzorky mononukleárních buněk periferní krve budou odebírány v následujících časových bodech (každý 5 vzorků):

1. Výchozí stav před první dávkou dasatinibu. Načasování odběru: kdykoli mezi registrací a první dávkou dasatinibu.
2. Poslední den dasatinibu (= den před operací) Načasování odběru: pacientku je třeba požádat, aby přišla na kliniku před užitím poslední ranní dávky dasatinibu. Krev může být odebrána bezprostředně před jejím užitím tablety na klinice.
3. Poslední den dasatinibu (= den před operací) Čas odběru: 2-3 hodiny po poslední ranní dávce
4. Poslední den dasatinibu (= den před operací) Načasování odběru: 6-8m hodin po poslední ranní dávce
5. V den operace Načasování odběru: co nejblíže k ordinaci (+/- 1 hodina) Pacienti budou požádáni, aby do deníku pacienta doložili datum a čas každé spotřebované dávky a veškeré podrobnosti týkající se lékové dovolené .

Vzorky od všech pacientů jsou vyžadovány pro všechny pro relativně velkou variabilitu farmakokinetiky dasatinibu (variační koeficient mezi pacienty je přibližně 65 %). Vzorky budou odstředěny, zpracovány a odeslány. Výsledky farmakokinetické analýzy budou korelovány s molekulárními daty.

Počet pacientů: 60 hodnotitelných pacientů

Statistická analýza:

Primárním cílem této studie je vyhodnotit molekulární změny vyskytující se ve tkáni karcinomu prsu po krátkodobém podávání dasatinibu. Na základě předklinických údajů podporujících roli Src u „triple-negativního“ karcinomu prsu se studie zaměří na to, aby 50 % hodnotitelných pacientů bylo tohoto podtypu definovaného jako negativní na amplifikaci ER, PR a HER2. V případech, kdy amplifikace HER2 není stanovena pomocí FISH při diagnóze, bude barvení HER2 pomocí IHC 0 nebo 1+ považováno za negativní pro účely zařazení. Po nashromáždění 30, 40 a 50 hodnotitelných pacientů lze zařazení upravit tak, aby bylo dosaženo cíle 30 trojnásobně negativních pacientů.

K porovnání molekulárních nálezů před a po léčbě bude použita deskriptivní statistika. Plán statistické analýzy (SAO) bude dokončen nejpozději před uzamčením databáze a podrobnosti analýzy budou poskytnuty v SAP. Deskriptivní statistika bude použita k popisu výskytu nežádoucích účinků a toxicity, stejně jako počtu pacientů, u kterých byla studovaná medikace trvale zastavena.

Pravidla zastavení:

Zápis je dokončen podle protokolu plánované velikosti vzorku a hodnocení a požadavky jsou dokončeny podle protokolu, stanovené cíle studie jsou dosaženy, doporučení DMC. Pacienti mohou ze studie kdykoli na vlastní žádost odstoupit, nebo mohou být kdykoli odvoláni podle uvážení zkoušejícího nebo zadavatele, pokud by pokračování studie ohrozilo pacientovu pohodu, jako je objektivní progrese onemocnění, nepřijatelná toxicita, nedodržování předpisů, druhá primární malignita nebo logistická hlediska