TORI 104 Préopératoire Dasatinib

Objectif principal : Évaluer les modifications moléculaires qui se produisent dans les tissus du cancer du sein humain après une exposition à court terme au dasatinib.

Objectifs secondaires :

" Évaluer les effets moléculaires d'une exposition à court terme au dasatinib dans le sang périphérique et sur les voies de signalisation SRC (un oncogène) et EPHA2 dans les cellules non tumorales (sang périphérique).

" Corréler les paramètres pharmacocinétiques avec les changements moléculaires détectés dans les tissus du cancer du sein et le sang périphérique " Évaluer la tolérabilité et la sécurité d'une exposition à court terme à une dose quotidienne de 100 mg deux fois par jour d'administration de dasatinib

Étudier le design:

Les patients éligibles seront enregistrés pour recevoir du dasatinib 100 mg par voie orale deux fois par jour en commençant dans les 8 jours suivant l'enregistrement et jusqu'au moment de l'intervention chirurgicale définitive.

Durée du traitement " Pas plus de 8 jours doivent s'écouler entre le moment de l'enregistrement et le moment de la première dose de dasatinib " Pas plus de 28 jours doivent s'écouler entre le moment du diagnostic initial et le moment de la première dose de dasatinib " La durée minimale du traitement par dasatinib est de 14 jours avec un minimum de 10 jours consécutifs de traitement immédiatement avant l'intervention chirurgicale définitive " Le dasatinib doit être administré jusqu'à la veille de l'intervention chirurgicale définitive " Il ne doit pas s'écouler plus de 45 jours à compter de la diagnostic initial au moment de la chirurgie définitive, c'est-à-dire que la durée maximale du traitement par dasatinib est de 45 jours.

Biopsies au trocart : l'échantillon de tumeur doit être prélevé au moment du diagnostic initial (ou lors d'une procédure ultérieure), soit par aiguille centrale, soit par biopsie incisionnelle. La biopsie excisionnelle ne sera pas autorisée. Un minimum de 4 biopsies au trocart (ou l'équivalent avec une biopsie incisionnelle) est nécessaire pour effectuer les analyses moléculaires. Une fois les carottes prélevées, les échantillons doivent être immédiatement congelés, puis conservés dans de l'azote liquide ou entre -70 et -80 C sur le site. Les échantillons seront expédiés au laboratoire de l'UCLA dans les 30 jours suivant le prélèvement.

Tissu tumoral au moment de la chirurgie définitive : un deuxième échantillon de tumeur (post-dasatinib) doit être prélevé au moment de la chirurgie du patient de la même manière que ci-dessus.

Lames de paraffine non colorées : bien que la plupart des analyses soient effectuées sur le tissu congelé, certains tests moléculaires peuvent nécessiter un tissu inclus en paraffine. Il sera demandé au service de pathologie d'envoyer 4 lames de paraffine non colorées de 5 microns d'épaisseur de chaque prétraitement (biopsie de diagnostic) et de la chirurgie définitive (8 lames au total) Chirurgie définitive : Le type de chirurgie définitive effectuée sera selon le directives de l'établissement. Dans le cas où une procédure de biopsie du ganglion sentinelle est effectuée, le colorant peut être injecté dans le lit tumoral après l'ablation de la tumeur. Le colorant ne doit pas être injecté dans la tumeur elle-même car cela pourrait altérer le tissu et affecter les analyses moléculaires.

Des échantillons de plasma pharmacocinétique et des échantillons de cellules mononucléaires du sang périphérique seront prélevés aux moments suivants (5 échantillons chacun) :

1. Au départ, avant la première dose de dasatinib. Moment du prélèvement : à tout moment entre l'enregistrement et la première dose de dasatinib.
2. Dernier jour de dasatinib (= la veille de l'intervention chirurgicale) Moment du prélèvement : la patiente doit être invitée à se présenter à la clinique avant de prendre sa dernière dose matinale de dasatinib. Le sang peut être prélevé immédiatement avant qu'elle ne prenne le comprimé à la clinique.
3. Dernier jour de dasatinib (= la veille de la chirurgie) Moment du prélèvement : 2 à 3 heures après la dernière dose du matin
4. Dernier jour de dasatinib (= la veille de la chirurgie) Moment du prélèvement : 6 à 8 heures après la dernière dose du matin
5. Le jour de la chirurgie Moment de collecte : le plus près possible de la chirurgie (+/- 1 heure) Les patients seront invités à documenter la date et l'heure de chaque dose consommée ainsi que tout détail concernant un congé médicamenteux dans le journal du patient .

Des échantillons de tous les patients sont nécessaires à tous en raison de la variabilité relativement importante de la pharmacocinétique du dasatinib (le coefficient de variation interpatient est d'environ 65 %). Les échantillons seront centrifugés, traités et expédiés. Les résultats de l'analyse pharmacocinétique seront corrélés avec les données moléculaires.

Nombre de patients : 60 patients évaluables

Analyses statistiques:

L'objectif principal de cet essai est d'évaluer les changements moléculaires survenant dans les tissus du cancer du sein après l'administration à court terme de dasatinib. Sur la base de données précliniques soutenant le rôle de la Src dans le cancer du sein "triple négatif", l'étude visera à ce que 50 % des patientes évaluables soient de ce sous-type défini comme étant négatif pour l'amplification ER, PR et HER2. Dans les cas où l'amplification HER2 n'est pas déterminée par FISH au moment du diagnostic, la coloration HER2 par IHC de 0 ou 1+ sera considérée comme négative à des fins d'inscription. Après 30, 40 et 50 patients évaluables, le recrutement peut être ajusté pour atteindre l'objectif de 30 patients triples négatifs.

Des statistiques descriptives seront utilisées pour comparer les résultats moléculaires avant et après le traitement. Un plan d'analyse statistique (SAO) sera finalisé au plus tard avant le verrouillage de la base de données et les détails de l'analyse seront fournis dans le SAP. Des statistiques descriptives seront utilisées pour décrire l'incidence des événements indésirables et de la toxicité, ainsi que le nombre de patients chez qui le médicament à l'étude a été définitivement arrêté.

Règles d'arrêt :

L'inscription est effectuée conformément à la taille d'échantillon prévue par le protocole, et les évaluations et les exigences sont effectuées conformément au protocole, les objectifs déclarés de l'essai sont atteints, recommandation du DMC. Les patients peuvent se retirer de l'essai à tout moment à leur propre demande, ou ils peuvent être retirés à tout moment à la discrétion de l'investigateur ou du promoteur si la poursuite de l'étude serait préjudiciable au bien-être du patient, comme la progression objective de la maladie, toxicité inacceptable, non-conformité, deuxième tumeur maligne primitive ou considérations logistiques