TORI 104 Pre-chirurgisch Dasatinib

Primaire doelstelling: evalueren van de moleculaire veranderingen die optreden in menselijk borstkankerweefsel na kortdurende blootstelling aan dasatinib.

Secundaire doelstellingen:

"Om de moleculaire effecten te evalueren van kortetermijnblootstelling aan dasatinib in perifeer bloed en op SRC (een oncogen) en EPHA2-signaalroutes in niet-tumorcellen (perifeer bloed).

" Om de farmacokinetische parameters te correleren met moleculaire veranderingen die zijn gedetecteerd in borstkankerweefsels en perifeer bloed " Om de verdraagbaarheid en veiligheid te evalueren van kortdurende blootstelling aan een dagelijkse dosis van 100 mg tweemaal daags toediening van dasatinib

Studie ontwerp:

Patiënten die in aanmerking komen, zullen worden geregistreerd om dasatinib 100 mg oraal tweemaal daags te ontvangen, beginnend binnen 8 dagen vanaf het moment van registratie en doorlopend tot het moment van de definitieve operatie.

Behandelingsduur " Er mogen niet meer dan 8 dagen verstrijken vanaf het moment van registratie tot het tijdstip van de eerste dosis dasatinib " Er mogen niet meer dan 28 dagen verstrijken vanaf het moment van de eerste diagnose tot het tijdstip van de eerste dosis dasatinib " De minimale duur van de behandeling met dasatinib is 14 dagen met een minimum van 10 opeenvolgende dagen van behandeling direct voorafgaand aan de definitieve operatie " Dasatinib moet worden toegediend tot de dag voorafgaand aan de definitieve operatie " Er mogen niet meer dan 45 dagen verstrijken vanaf het moment van de van de eerste diagnose tot het moment van de definitieve operatie, d.w.z. de maximale duur van de behandeling met dasatinib is 45 dagen.

Kernbiopten: er moet een tumormonster worden genomen op het moment van de initiële diagnose (of in een volgende procedure), hetzij met een kernnaald of met een incisiebiopsie. Excisiebiopsie is niet toegestaan. Er zijn minimaal 4 kernbiopten (of het equivalent met een incisiebiopsie) vereist om de moleculaire analyses uit te voeren. Zodra de kernbiopten zijn verwijderd, moeten de monsters onmiddellijk snel worden ingevroren en vervolgens worden opgeslagen in vloeibare stikstof of bij -70 tot -80 C op de locatie. Monsters worden binnen 30 dagen na verzameling naar het UCLA-laboratorium verzonden.

Tumorweefsel op het moment van de definitieve operatie: een tweede tumormonster (post-dasatinib) moet op dezelfde manier als hierboven worden verzameld op het moment van de operatie van de patiënt.

Ongekleurde objectglaasjes in paraffine: Hoewel de meeste analyses worden uitgevoerd op het bevroren weefsel, kan voor sommige moleculaire tests weefsel dat in paraffine is ingebed, nodig zijn. De afdeling pathologie zal worden gevraagd om 4,5 micron dikke, ongekleurde paraffine-objectglaasjes op te sturen van zowel de voorbehandeling (diagnosebiopsie) als van de definitieve operatie (8 objectglaasjes in totaal). richtlijnen van de instelling. In het geval dat een schildwachtklierbiopsieprocedure wordt uitgevoerd, kan de kleurstof na verwijdering van de tumor in het tumorbed worden geïnjecteerd. De kleurstof mag niet in de tumor zelf worden geïnjecteerd, omdat dit het weefsel kan veranderen en de moleculaire analyses kan beïnvloeden.

Farmacokinetische plasmamonsters en monsters van perifere mononucleaire bloedcellen worden verzameld op de volgende tijdstippen (elk 5 monsters):

1. Baseline, voorafgaand aan de eerste dosis dasatinib. Tijdstip van verzameling: elk moment tussen registratie en de eerste dosis dasatinib.
2. Laatste dag van dasatinib (= op de dag voorafgaand aan de operatie) Tijdstip van afname: de patiënt moet worden gevraagd om naar de kliniek te komen voordat ze haar laatste ochtenddosis dasatinib inneemt. Vlak voordat ze de tablet in de kliniek inneemt, kan bloed worden afgenomen.
3. Laatste dag van dasatinib (= op de dag voorafgaand aan de operatie) Tijdstip van afname: 2-3 uur na de laatste ochtenddosis
4. Laatste dag van dasatinib (= op de dag voorafgaand aan de operatie) Tijdstip van verzamelen: 6-8 miljoen uur na de laatste ochtenddosis
5. Op de dag van de operatie Tijdstip van verzamelen: zo dicht mogelijk bij de operatie (+/- 1 uur) Patiënten wordt verzocht om de datum en het tijdstip van elke ingenomen dosis en alle details over een medicijnvakantie in het patiëntendagboek te noteren .

Er zijn monsters van alle patiënten nodig vanwege de relatief grote variabiliteit in de farmacokinetiek van dasatinib (variatiecoëfficiënt tussen patiënten is ongeveer 65%). De monsters worden gecentrifugeerd, verwerkt en verzonden. De resultaten van de farmacokinetische analyse zullen worden gecorreleerd met de moleculaire gegevens.

Aantal patiënten: 60 evalueerbare patiënten

Statistische analyse:

Het primaire doel van deze studie is het evalueren van moleculaire veranderingen die optreden in borstkankerweefsel na kortdurende toediening van dasatinib. Gebaseerd op preklinische gegevens die de rol van Src bij "triple-negatieve" borstkanker ondersteunen, zal de studie ernaar streven dat 50% van de evalueerbare patiënten van dit subtype is, gedefinieerd als negatief voor ER-, PR- en HER2-amplificatie. In gevallen waarin HER2-amplificatie niet wordt bepaald door FISH bij diagnose, wordt HER2-kleuring door IHC van 0 of 1+ als negatief beschouwd voor registratiedoeleinden. Nadat er 30, 40 en 50 evalueerbare patiënten zijn verzameld, kan de inschrijving worden aangepast om het doel van 30 triple-negatieve patiënten te bereiken.

Beschrijvende statistiek zal worden gebruikt om de moleculaire bevindingen voor en na de behandeling te vergelijken. Uiterlijk vóór de databasevergrendeling wordt een statistisch analyseplan (SAO) opgesteld en worden de analysedetails in het SAP verstrekt. Beschrijvende statistieken zullen worden gebruikt om de incidentie van bijwerkingen en toxiciteit te beschrijven, evenals het aantal patiënten bij wie de studiemedicatie permanent werd stopgezet.

Regels stoppen:

De inschrijving wordt voltooid volgens de in het protocol geplande steekproefomvang, en beoordelingen en vereisten worden voltooid volgens het protocol, de vermelde doelstellingen van het onderzoek worden bereikt, op aanbeveling van DMC. Patiënten kunnen zich op elk moment op eigen verzoek terugtrekken uit het onderzoek, of ze kunnen zich op elk moment terugtrekken naar goeddunken van de onderzoeker of sponsor als voortzetting van het onderzoek schadelijk zou zijn voor het welzijn van de patiënt, zoals objectieve ziekteprogressie, onaanvaardbare toxiciteit, niet-naleving, tweede primaire maligniteit of logistieke overwegingen