Изучение понатиниба у предварительно отобранных пациентов с раком легкого с использованием различных биомаркеров-кандидатов

Критерии включения:

• ЧАСТЬ A: Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный (после неэффективности местной терапии) или метастатический рак легкого (любая гистология, кроме карциноида) стадии IIIa, IIIb или IV.
• ЧАСТЬ A: Существующая фиксированная в формалине и залитая парафином биопсия рака легкого с потенциально достаточным материалом для анализа
• ЧАСТЬ A: Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) с гистологией аденокарциномы должен быть предварительно проверен как на мутации рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), так и на перестройки киназы анапластической лимфомы (ALK).
• ЧАСТЬ A: Возможность (физическая и финансовая) поехать в Университет Колорадо для клинического испытания лечения.
• ЧАСТЬ B: Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный (после неэффективности местной терапии) или метастатический рак легкого (любая гистология, кроме карциноида) стадии IIIa, IIIb или IV
• ЧАСТЬ B: Необходимо доказать, что пациенты соответствуют маркерным критериям (FGFR1 гибридизация серебра in situ (SISH) + гибридизация in situ (ISH) +, FGFR1 SISH+ ISH отрицательный [-ve], FGFR1 SISH-ve ISH+, FGFR1 SISH-ve ISH- ve [двойная негативная когорта FGFR1] или ret-протоонкоген [RET] FISH+) до включения в Часть B (лечение); у пациентов с аденокарциномой должно быть известно, что в их опухоли нет ни мутации EGFR, ни перегруппировки ALK (если положительный результат на один из них, тестирование на оба не требуется)
• ЧАСТЬ B: Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.
• ЧАСТЬ B: Пациенты могли получить любое количество линий предшествующей терапии.
• ЧАСТЬ B: Ожидаемая продолжительность жизни >= 3 месяцев
• ЧАСТЬ B: Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Карновский >= 60%)
• ЧАСТЬ B: Лейкоциты >= 3000/мкл
• ЧАСТЬ B: Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• ЧАСТЬ B: Гемоглобин >= 9 г/дл
• ЧАСТЬ B: Тромбоциты >= 100 000/мкл
• ЧАСТЬ B: Общий билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с синдромом Жильбера
• ЧАСТЬ B: Аспартатаминотрансфераза (AST) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутаматпируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN
• ЧАСТЬ B: Креатинин = < 1,5 X ВГН ИЛИ клиренс креатинина > = 60 мл/мин/1,73 m^2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
• ЧАСТЬ B: Липаза сыворотки = < 1,5 X ULN
• ЧАСТЬ B: Амилаза сыворотки = < 1,5 X ULN
• ЧАСТЬ B: Связанные с предшествующим лечением побочные эффекты/нежелательные явления должны быть разрешены как минимум до 1-й степени или, по усмотрению исследователя, выбрать стабильную токсичность 2-й степени (например, алопеция или утомляемость) могут быть допустимы, если оценка остается неизменной в течение как минимум 3 месяцев после обсуждения с главным исследователем (ИП)
• ЧАСТЬ B: Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) имеют право на участие в исследовании, если у них нет явных признаков неврологического дефицита и им не требуются противоэпилептические препараты или стероиды для контроля неврологических симптомов; пациенты с известными метастазами в ЦНС должны получить соответствующую визуализацию ЦНС, выполненную примерно одновременно с визуализацией тела во время оценки ответа.
• ЧАСТЬ B: Влияние понатиниба на развивающийся плод человека неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи или крови на беременность при скрининге части B; женщины детородного возраста и мужчины также должны иметь документально подтвержденное согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) с момента скрининга до 30 дней после окончания исследуемого лечения; если женщина забеременеет или подозревает, что беременна, пока она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• ЧАСТЬ B: Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии

Критерий исключения:

• ЧАСТЬ A: Известная мутация EGFR и/или перестройка ALK при НМРЛ с гистологией аденокарциномы
• ЧАСТЬ B: отсутствие предшествующего лечения стандартным или исследуемым противораковым средством в течение прогнозируемых 5 периодов полувыведения агента; или 28 дней, в зависимости от того, что короче; если период полувыведения из плазмы неизвестен или предыдущая терапия была моноклональным антителом, то 28-дневный период вымывания будет рассматриваться как требование по умолчанию.
• ЧАСТЬ B: отсутствие предшествующего или текущего воздействия других ингибиторов FGFR в когортах, выбранных для FGFR, или ингибиторов RET в когортах, выбранных для RET
• ЧАСТЬ B: Предварительная лучевая терапия предполагаемых поражений-мишеней не допускается, если она не завершена более чем за 4 недели до лечения в рамках исследования и если в этих местах не было документально подтверждено прогрессирование; лучевая терапия нецелевых поражений разрешается в течение 2 недель после включения в исследование при условии, что все острые эффекты лучевой терапии разрешились до =< степени 1
• ЧАСТЬ B: История аллергических или тяжелых реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу понатинибу.
• ЧАСТЬ B: Понатиниб является субстратом цитохрома P450, семейства 3, подсемейства A, полипептида 4/5 (CYP3A4/5), одновременное применение с мощными ингибиторами или индукторами CYP3A4/5 следует проводить с осторожностью.
• ЧАСТЬ B: История клинически значимого нарушения свертываемости крови
• ЧАСТЬ B: История острого панкреатита в течение 1 года исследования или история хронического панкреатита
• ЧАСТЬ B: Неконтролируемая гипертриглицеридемия (триглицериды > 450 мг/дл)

• ЧАСТЬ B: Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь:

  • Текущая или активная инфекция, требующая внутривенного введения антибиотиков
  • Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
  • Застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до включения в часть B исследования
  • История клинически значимой (по определению лечащего врача [MD]) сердечной аритмии (предсердной или желудочковой)
• ЧАСТЬ B: Пациенты, перенесшие серьезную операцию в течение 28 дней до включения в исследование, или те, кто не оправился от нежелательных явлений > 1 степени, связанных с операцией.
• ЧАСТЬ B: Беременные или кормящие женщины
• ЧАСТЬ B: Пациенты с неспособностью принимать пероральные препараты или, по мнению исследователя, с желудочно-кишечными заболеваниями или аномалиями, которые могут повлиять на всасывание пероральных препаратов.
• ЧАСТЬ B: Одновременный прием лекарств, о которых известно, что они связаны с пируэтной желудочковой тахикардией.