Фаза III исследования MLN0002 (300 мг) при лечении язвенного колита

Критерии включения:

1. По мнению исследователя, участник способен понимать и соблюдать требования протокола.
2. Участник, способный поставить подпись и дату на информированном согласии самостоятельно или законным представителем участника, если это применимо, до начала процедур исследования.
3. Участник в возрасте от 15 до 80 лет (включительно) на момент подписания информированного согласия (независимо от пола).
4. Участник мужского пола, у которого не было стерилизации в анамнезе и чья партнерша имеет детородный потенциал, давший согласие на использование надлежащей контрацепции в период с момента подписания формы информированного согласия до 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
5. Участница женского пола с детородным потенциалом (не имевшая истории стерилизации или чья последняя менструация была в течение 2 лет), чей партнер-мужчина не получает противозачаточное лечение и согласилась принимать надлежащие противозачаточные средства в течение периода с момента подписания информированного согласия. формируются через 6 мес после приема последней дозы исследуемого препарата.
6. Участники с диагнозом тотального или левостороннего язвенного колита (НЯК) на основании пересмотренных диагностических критериев НЯК, выпущенных «Исследовательской группой по трудноизлечимым воспалительным заболеваниям кишечника, определенным как определенное заболевание» Министерством здравоохранения, труда и социального обеспечения (MHLW) Япония (2012 г.) не менее чем за 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата.
7. Участник с умеренно или сильно активным ЯК, определяемым по исходной полной шкале Мейо от 6 до 12 (включительно) с эндоскопической субоценкой ≥2.
8. Участники, у которых осложнение рака толстой кишки или дисплазии необходимо было исключить с помощью тотальной колоноскопии в начале введения исследуемого препарата (или доступны результаты тотальной колоноскопии, проведенной в течение 1 года до дачи согласия), если участники соответствовали любому из следующих критериев. ; участники с ≥8-летним анамнезом тотального или левостороннего колита, участники в возрасте ≥50 лет или участники с семейным анамнезом рака толстой кишки первой степени.

9. Участники, отвечающие следующим критериям неэффективности лечения по крайней мере одним из следующих агентов в течение 5 лет до подписания информированного согласия:

   1. Кортикостероиды

      • Резистентность: участники, чей ответ был неадекватным после лечения ≥40 мг/сут в течение ≥1 недели (перорально или внутривенно) или от 30 до 40 мг/сут в течение ≥2 недель (перорально или внутривенно).
      • Зависимость: участники, которым трудно снизить дозу до <10 мг/день из-за рецидива во время постепенного снижения дозы (перорально или внутривенно).
      • Непереносимость: участники, которые не могли получать непрерывное лечение из-за побочных реакций (например, синдрома Кушинга, остеопении/остеопороза, гипергликемии, бессонницы, инфекции).

   2. Иммуномодуляторы (азатиоприн [AZA] или 6-меркаптопурин [6-MP])

      • Рефрактерные: участники, чей ответ был неадекватным после лечения в течение ≥12 недель.
      • Непереносимость: участники, которые не могли получать непрерывное лечение из-за побочных реакций (например, тошноты/рвоты, болей в животе, панкреатита, нарушений функциональных тестов печени, лимфопении, генетической мутации тиопурин-S-метилтрансферазы, инфекции).

   3. Антагонист фактора некроза опухоли-альфа (TNFα)

      • Неадекватный ответ: Участники, чей ответ был неадекватным после индукционной терапии в дозировке, указанной на вкладыше.
      • Потеря ответа: участники, у которых был рецидив во время запланированной поддерживающей терапии после достижения клинического ответа (те, кто выбыл по другим причинам, кроме рецидива, здесь не применимы).
      • Непереносимость: участники, которые не могли получать непрерывное лечение из-за побочных реакций (например, инфузионная реакция, демиелинизация, застойная сердечная недостаточность, инфекция).

Критерий исключения:

1. Участники, чей частичный балл Мейо уменьшился на 3 балла или более между скринингом и началом приема исследуемого препарата.
2. Участники с абсцессом брюшной полости или токсическим мегаколоном или с подозрением на него.
3. Участники с историей субтотальной или тотальной колэктомии.
4. Участники с илеостомией, колостомой, фистулой или тяжелым кишечным стенозом.
5. Участники, имеющие историю лечения натализумабом, эфализумабом или ритуксимабом.
6. Участники, которые начали пероральный прием 5-АСК, пробиотиков или пероральных кортикостероидов (≤30 мг/день) в течение 13 дней до первой дозы исследуемого препарата. Участники, которые использовали эти препараты не менее чем за 14 дней до первой дозы исследуемого препарата и которые изменили дозировку или прекратили прием этих препаратов в течение 13 дней до первой дозы исследуемого препарата.
7. Участники, получавшие 5-АСК, кортикостероидные клизмы/суппозитории, внутривенные инфузии кортикостероидов, пероральные кортикостероиды в дозе >30 мг/день, препараты для лечения синдрома раздраженного кишечника с преобладанием диареи или китайские травяные лекарства для лечения язвенного колита (например, Дайкенчуто) в течение 13 дней до первой дозы исследуемого препарата.
8. Участники, которые использовали противодиарейный препарат в течение 4 или более дней подряд в течение 13 дней до первой дозы исследуемого препарата или в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Участники, которые получали AZA или 6-MP в течение 27 дней до первой дозы исследуемого препарата. введение дозы препаратов за 27 и более дней до первой дозы исследуемого препарата.
10. Участники, которые получали циклоспорин, такролимус, метотрексат, тофацитиниб или любые исследуемые препараты низкомолекулярного соединения для лечения ЯК в течение 27 дней до первой дозы исследуемого препарата.
11. Участники, получившие адалимумаб в течение 27 дней до первой дозы исследуемого препарата или любых биологических агентов, кроме адалимумаба, в течение 55 дней до первой дозы исследуемого препарата. Однако это не относится к участникам, которые получали эти препараты местно (например, внутриглазные инъекции для лечения возрастной дегенерации желтого пятна).
12. Участники, получившие какие-либо живые вакцины в течение 27 дней до первой дозы исследуемого препарата.
13. Участники, перенесшие энтерэктомию в течение 27 дней до первой дозы исследуемого препарата или те, кому, как ожидается, потребуется энтерэктомия во время исследования.
14. Участники, получившие лейкоцитаферез или аферез гранулоцитов в течение 27 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Участники, которые были инфицированы кишечным патогеном, включая Clostridium difficile или цитомегаловирус, в течение 27 дней до первой дозы исследуемого препарата.
16. Участники с признаками аденоматозных полипов толстой кишки, которые необходимо удалить в начале введения исследуемого препарата.
17. Участники с историей или осложнением дисплазии слизистой оболочки толстой кишки.
18. Участники с подозрением на энтерит, отличный от язвенного колита.
19. Участники показали в скрининговом тесте положительный результат на поверхностный антиген гепатита B (HBs) или положительный результат на антитела к вирусу гепатита C (HCV). Участники, указанные как положительные на антитела к кору гепатита В (HBc) или положительные на антитела к HBs, даже если отрицательные по антигену HBs. -отрицательный, отрицательный по антигену HCV или отрицательный по РНК HCV.
20. Участники, у которых есть или есть подозрение на туберкулез в анамнезе (включая тех, чьи результаты процедуры визуализации грудной клетки при скрининге показывают анамнез туберкулеза). Однако критерии не будут применяться к тем, кто завершил профилактическое лечение изониазидом и кто получал профилактическое лечение изониазидом в течение 21 дня или дольше до первой дозы исследуемого препарата (последние могут начать прием исследуемого препарата с продлением фазы скрининга до максимум 28 дней, чтобы профилактическое лечение стало 21 день или более).
21. Участники показали положительный результат в T-SPOT или QuantiFERON при скрининговом тесте.
22. Участники, у которых в анамнезе или есть осложнения выявленного синдрома врожденного или приобретенного иммунодефицита (например, неклассифицируемый иммунодефицит, инфекция вируса иммунодефицита человека [ВИЧ] или трансплантация органов).
23. Участники, перенесшие внекишечные инфекции (например, пневмонию, сепсис, активный гепатит или пиелонефрит) в течение 27 дней до первой дозы исследуемого препарата.
24. Участники, у которых есть история лечения с помощью MLN0002.
25. Кормящие матери на этапе скрининга или участницы показали положительный результат теста на беременность в моче либо на скрининге, либо на исходном уровне.
26. Участники, имеющие серьезные осложнения со стороны сердца, легких, печени, почек, обмена веществ, желудочно-кишечного тракта, мочевыделительной системы, эндокринной системы или крови.
27. Участники с историей операции, требующей общей анестезии, в течение 27 дней до первой дозы исследуемого препарата или с графиком операции, требующей госпитализации в течение периода исследования.

28. Участники, имеющие осложнения или злокачественные новообразования в анамнезе. Однако это не распространяется на следующих участников;

    • Участники, перенесшие лечебную резекцию локализованной базально-клеточной карциномы кожи или прошедшие лечебную лучевую терапию.
    • Участники, у которых не было рецидивов в течение 1 года или дольше после завершения лечебной резекции или лечебной лучевой терапии плоскоклеточного рака кожи.
    • Участники, у которых не было рецидива в течение 3 лет или дольше после завершения лечебной резекции или лечебной лучевой терапии интраэпителиальной карциномы шейки матки.

    Для участников со значительно отдаленным анамнезом злокачественных новообразований (например, 10 лет или более без рецидивов с момента завершения лечения) исследователь и спонсор обсудят, чтобы принять решение о приемлемости на основе типа злокачественного новообразования и применяемого лечения.

29. Участники, имеющие в анамнезе или осложнение заболевания центральной нервной системы, включая инсульт, рассеянный склероз, опухоль головного мозга или нейродегенеративное заболевание.
30. Участники, у которых во время скрининга или на исходном уровне были обнаружены какие-либо субъективные симптомы из контрольного списка субъективных PML.

31. Участники, у которых при скрининге были обнаружены какие-либо из следующих лабораторных отклонений;

    • Гемоглобин ≤8 г/дл
    • Лейкоциты ≤3000/мкл
    • Лимфоциты ≤500/мкл
    • Тромбоциты ≤100 000/мкл или ≥1 200 000/мкл
    • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≥3×Верхний предел нормы (ВГН)
    • Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≥3×ВГН
    • Креатинин ≥2×ВГН
32. Участники, имеющие в анамнезе или осложнение алкогольной зависимости или незаконного употребления наркотиков в течение одного года до первой дозы исследуемого препарата.
33. Участники, имеющие в анамнезе или осложнение психотического расстройства, которое может препятствовать соблюдению процедур исследования.