MLN0002:n (300 mg) vaiheen III tutkimus haavaisen paksusuolitulehduksen hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkijan näkemyksen mukaan osallistuja pystyy ymmärtämään ja noudattamaan protokollavaatimuksia.
2. Osallistuja, joka kykenee itse tai osallistujan laillisesti hyväksyttävän edustajan toimesta antamaan allekirjoituksen ja päivämäärän tietoiseen suostumukseen ennen opiskelutoimenpiteiden aloittamista.
3. Osallistuja, joka on tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä 15–80-vuotias (sukupuolesta riippumatta).
4. Miespuolinen osallistuja, jolla ei ole sterilointihistoriaa ja jonka naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä ja joka suostui käyttämään asianmukaista ehkäisyä tietoisen suostumuslomakkeen allekirjoittamisesta 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.
5. Hedelmällisessä iässä oleva naispuolinen osallistuja (jolla ei ole sterilointia tai viimeiset kuukautiset olivat 2 vuoden sisällä), jonka mieskumppani ei saa ehkäisyhoitoa ja suostui käyttämään asianmukaista ehkäisyä tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkestä alkaen 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
6. Osallistujat, joilla on totaalinen tai vasemmanpuoleinen haavainen paksusuolitulehdus (UC), joka perustuu terveys-, työ- ja hyvinvointiministeriön (MHLW) "Research Group for Intractable Inflammatory Bowel Disease Designed as Specified Disease" julkaisemiin tarkistettuihin diagnostisiin kriteereihin. Japani (2012) vähintään 6 kuukautta ennen tutkimuslääkkeen annon aloittamista.
7. Osallistuja, jolla on kohtalaisen tai vaikea aktiivinen UC perustilanteen mukaan täydellisen Mayo-pistemäärän mukaan 6–12 (mukaan lukien) ja endoskooppinen alapistemäärä ≥2.
8. Osallistujat, joiden paksusuolensyövän tai dysplasian komplikaatio oli suljettava pois kokonaiskolonoskopialla tutkimuslääkkeen annon alussa (tai yhden vuoden sisällä ennen suostumuksen antamista tehdyn kokonaiskolonoskopian tulokset ovat saatavilla), jos osallistujat täyttivät jonkin seuraavista kriteereistä ; osallistujat, joilla on ≥ 8 vuoden historia täysi- tai vasemmanpuoleisesta paksusuolentulehduksesta, vähintään 50-vuotiaat osallistujat tai osallistujat, joiden suvussa on ensimmäisen asteen paksusuolensyöpä.

9. Osallistujat, jotka täyttävät seuraavat hoidon epäonnistumiskriteerit vähintään yhden seuraavista tekijöistä viiden vuoden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista:

   1. Kortikosteroidit

      • Resistenssi: Osallistujat, joiden vaste oli riittämätön hoidon jälkeen ≥40 mg/vrk ≥1 viikon ajan (suun kautta tai IV) tai 30-40 mg/vrk ≥ 2 viikon ajan (suun kautta tai IV).
      • Riippuvuus: Osallistujat, joiden annosta on vaikea pienentää <10 mg:aan/vrk, koska se uusiutuu asteittaisen annoksen pienentämisen aikana (suun kautta tai IV).
      • Suvaitsemattomuus: Osallistujat, jotka eivät voineet saada jatkuvaa hoitoa haittavaikutusten vuoksi (esim. Cushingin oireyhtymä, osteopenia/osteoporoosi, hyperglykemia, unettomuus, infektio).

   2. Immunomodulaattorit (atsatiopriini [AZA] tai 6-merkaptopuriini [6-MP])

      • Tulenkestävä: Osallistujat, joiden vaste oli riittämätön ≥12 viikon hoidon jälkeen.
      • Suvaitsemattomuus: Osallistujat, jotka eivät voineet saada jatkuvaa hoitoa haittavaikutusten vuoksi (esim. pahoinvointi/oksentelu, vatsakipu, haimatulehdus, maksan toimintakokeiden poikkeavuudet, lymfopenia, tiopuriini-S-metyylitransferaasin geneettinen mutaatio, infektio).

   3. Tuumorinekroositekijä-alfa (TNFα) -antagonisti

      • Riittämätön vaste: Osallistujat, joiden vaste oli riittämätön induktiohoidon jälkeen pakkausselosteessa kuvatulla annoksella.
      • Vasteen menetys: Osallistujat, joilla uusiutuminen suunnitellun ylläpitohoidon aikana kliinisen vasteen saavuttamisen jälkeen (ne, jotka keskeyttivät muista syistä kuin uusiutumisen vuoksi, eivät koske tässä).
      • Suvaitsemattomuus: Osallistujat, jotka eivät voineet saada jatkuvaa hoitoa haittavaikutusten vuoksi (esim. infuusioon liittyvä reaktio, demyelinaatio, sydämen vajaatoiminta, infektio).

Poissulkemiskriteerit:

1. Osallistujat, joiden osittainen Mayo-pistemäärä laskee 3 pistettä tai enemmän seulonnan ja tutkimuslääkkeen annon alkamisen välillä.
2. Osallistujat, joilla on tai epäillään olevan vatsan paise tai myrkyllinen megakooloni.
3. Osallistujat, joilla on välisumma tai kokonaiskolektomia.
4. Osallistujat, joilla on ileostomia, kolostomia, fisteli tai vaikea suolen ahtauma.
5. Osallistujat, joilla on ollut natalitsumabi-, efalitsumabi- tai rituksimabihoitoa.
6. Osallistujat, jotka aloittivat oraalisen 5-ASA:n, probioottien tai oraalisten kortikosteroidien käytön (≤30 mg/vrk) 13 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Osallistujat, jotka ovat käyttäneet näitä lääkkeitä vähintään 14 päivää ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annosta ja jotka muuttivat näiden lääkkeiden annosta tai lopettivat niiden käytön 13 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
7. Osallistujat, jotka ovat saaneet 5-ASA:ta, kortikosteroidiperäruiskeita/peräpuikkoja, kortikosteroidi-IV-infuusiota, oraalista kortikosteroidia > 30 mg/vrk, lääkkeitä ripulin hallitsevaan ärtyvän suolen oireyhtymään tai kiinalaista kasviperäistä lääkettä UC-hoitoon (esim. Daikenchuto) 13 vuoden sisällä päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
8. Osallistujat, jotka ovat käyttäneet ripulilääkettä 4 tai useamman peräkkäisen päivän aikana 13 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Osallistujat, jotka ovat saaneet AZA:ta tai 6-MP:tä 27 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tämä ei kuitenkaan koske osallistujia, jotka ovat käyttäneet näitä lääkkeitä vähintään 83 päivää ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta ja jatkaneet tasaista annosta lääkeannos 27 tai useamman päivän ajan ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
10. Osallistujat, jotka ovat saaneet syklosporiinia, takrolimuusia, metotreksaattia, tofasitinibia tai mitä tahansa pienimolekyylistä yhdistettä sisältävää tutkimuslääkettä UC-hoitoon 27 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
11. Osallistujat, jotka ovat saaneet adalimumabia 27 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai muita biologisia aineita kuin adalimumabia 55 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Tämä ei kuitenkaan koske osallistujia, jotka ovat saaneet näitä lääkkeitä paikallisesti (esim. silmänsisäinen injektio ikään liittyvän silmänpohjan rappeuman hoitoon).
12. Osallistujat, jotka ovat saaneet eläviä rokotuksia 27 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
13. Osallistujat, joille tehtiin enterektomia 27 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta, tai ne, joiden oletettiin tarvitsevan enterektomiaa tutkimuksen aikana.
14. Osallistujat, jotka ovat saaneet leukosytafereesia tai granulosyyttiafereesia 27 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
15. Osallistujat, jotka ovat saaneet suolistopatogeenin, mukaan lukien Clostridium difficilen tai sytomegaloviruksen, infektoituneen 27 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
16. Osallistujat, joilla on merkkejä adenomatoottisista paksusuolen polyypeista, jotka on poistettava tutkimuslääkkeen annon alussa.
17. Osallistujat, joilla on ollut paksusuolen limakalvon dysplasiaa tai sen komplikaatio.
18. Osallistujilla, joilla epäillään olevan muu enteriitti kuin UC.
19. Osallistujat ilmoitettiin seulontatestissä hepatiitti B -pinnan (HBs) antigeenipositiivisiksi tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-ainepositiivisiksi. Osallistujat, jotka on ilmoitettu hepatiitti B-ydin (HBc) -vasta-ainepositiivisiksi tai HBs-vasta-ainepositiivisiksi, vaikka HBs-antigeeninegatiiviset. Kriteerit eivät kuitenkaan koske niitä, joilla on vain HBs-vasta-ainepositiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -rokotteen, HBV-DNA:n vuoksi. -negatiivinen, HCV-antigeeninegatiivinen tai HCV-RNA-negatiivinen.
20. Osallistujat, joilla on tai joilla epäillään sairastavan tuberkuloosia (mukaan lukien ne, joiden löydökset rintakehän kuvantamismenettelyssä seulonnassa osoittavat tuberkuloosin anamneesin). Kriteerit eivät kuitenkaan koske niitä, jotka ovat saaneet profylaktisen isoniatsidihoidon ja jotka ovat saaneet profylaktista isoniatsidia 21 päivää tai pidempään ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (jälkimmäinen voi aloittaa tutkimuslääkkeen annon seulontavaiheessa pidennetyllä Enintään 28 päivää, jotta profylaktisesta hoidosta tulee 21 päivää tai enemmän).
21. Osallistujat ilmoittivat positiivisiksi T-SPOTissa tai QuantiFERONissa seulontatestissä.
22. Osallistujat, joilla on todettu synnynnäinen tai hankittu immuunikatooireyhtymä tai komplikaatio (esim. ei-luokiteltava immuunikato, ihmisen immuunikatovirus [HIV] -infektio tai elinsiirto).
23. Osallistujat, jotka kärsivät suolenulkoisesta infektiosta (esim. keuhkokuume, sepsis, aktiivinen hepatiitti tai pyelonefriitti) 27 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
24. Osallistujat, joilla on MLN0002-hoitohistoria.
25. Imettävät äidit seulontavaiheen aikana tai naispuoliset osallistujat osoittivat positiivisen virtsan raskaustestin joko seulonnassa tai lähtötilanteessa.
26. Osallistujat, joilla on vakavia komplikaatioita sydämessä, keuhkoissa, maksassa, munuaisissa, aineenvaihdunnassa, maha-suolikanavassa, virtsatiejärjestelmässä, endokriinisessä järjestelmässä tai veressä.
27. Osallistujat, joilla on ollut yleisanestesiaa vaativa leikkaus 27 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta tai joilla on tutkimusjakson aikana sairaalahoitoa vaativan leikkauksen aikataulu.

28. Osallistujat, joilla on komplikaatioita tai pahanlaatuisia kasvaimia, se ei kuitenkaan koske seuraavia osallistujia;

    • Osallistujat, joilla oli paikallisen ihotyvisolukarsinooman parantava resektio tai jotka olivat suorittaneet parantavan sädehoidon.
    • Osallistujat, jotka eivät ole kokeneet uusiutumista 1 vuoteen tai pidempään ihon okasolusyövän parantavan resektion tai parantavan sädehoidon päättymisen jälkeen.
    • Osallistujat, joilla ei ole esiintynyt uusiutumista 3 vuoteen tai pidempään kohdunkaulan intraepiteliaalisen karsinooman parantavan resektion tai parantavan sädehoidon päättymisen jälkeen.

    Niiden osallistujien osalta, joilla on huomattavan kaukana pahanlaatuisuushistoria (esim. 10 vuotta tai pidempään ilman uusiutumista hoidon päättymisen jälkeen), tutkija ja toimeksiantaja keskustelevat päättääkseen kelpoisuudesta pahanlaatuisen kasvaimen tyypin ja käytetyn hoidon perusteella.

29. Osallistujat, joilla on ollut keskushermoston häiriö tai komplikaatio, mukaan lukien aivohalvaus, multippeliskleroosi, aivokasvain tai hermostoa rappeuttava sairaus.
30. Osallistujat, joille subjektiivisen PML-tarkistuslistan subjektiivisia oireita löydettiin seulonnassa tai lähtötilanteessa.

31. Osallistujat, joilta havaittiin seulonnassa jokin seuraavista laboratoriopoikkeavuuksista;

    • Hemoglobiini ≤8 g/dl
    • Valkosolut ≤3000/μl
    • Lymfosyytit ≤500/μl
    • Verihiutaleet ≤100 000/μl tai ≥1 200 000/μl
    • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) tai aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≥3 × normaalin yläraja (ULN)
    • Alkalinen fosfataasi (ALP) ≥3 × ULN
    • Kreatiniini ≥ 2 × ULN
32. Osallistujat, joilla on ollut alkoholiriippuvuus tai -komplikaatioita vuoden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
33. Osallistujat, joilla on ollut psykoottista häiriötä tai komplikaatiota, joka voi haitata tutkimusmenettelyjen noudattamista.