MLN0002 (300 mg) 治疗溃疡性结肠炎的 III 期研究

纳入标准：

1. 在研究者看来，参与者有能力理解并遵守协议要求。
2. 在开始研究程序之前，能够由他/她自己或参与者的合法可接受的代表（如果适用）在知情同意书上签名和日期的参与者。
3. 签署知情同意书时年龄在15岁至80岁（含）之间的参与者（不分性别）。
4. 男性，无绝育史，女性伴侣有生育能力，同意在签署知情同意书后至末次服用研究药物后6个月内采取适当避孕措施。
5. 有生育能力的女性参与者（无绝育史或末次月经在2年以内）其男性伴侣未接受避孕治疗，并同意自签署知情同意书之日起期间采取适当的避孕措施在最后一次研究药物给药后 6 个月内形成。
6. 根据厚生劳动省（MHLW）“指定为特定疾病的难治性炎症性肠病研究组”发布的修订后的 UC 诊断标准诊断为全或左侧溃疡性结肠炎（UC）的参与者日本 (2012) 研究药物开始给药前至少 6 个月。
7. 根据基线完整 Mayo 评分为 6 至 12（含）且内窥镜子评分≥2 确定的中度或重度活动性 UC 参与者。
8. 如果参与者符合以下任何标准，则必须在研究药物给药开始时通过全结肠镜检查排除结肠癌或异型增生并发症的参与者（或可获得同意前 1 年内进行的全结肠镜检查的结果） ;患有≥8 年全结肠炎或左侧结肠炎病史的参与者，年龄≥50 岁的参与者，或具有一级结肠癌家族史的参与者。

9. 参与者在签署知情同意书前 5 年内使用至少一种以下药物满足以下治疗失败标准：

   1. 皮质类固醇

      • 耐药性：在 ≥ 40 mg/天治疗 ≥ 1 周（口服或静脉注射）或 30 至 40 mg/天治疗 ≥ 2 周（口服或静脉注射）后反应不充分的参与者。
      • 依赖性：由于在逐渐减少剂量（口服或静脉注射）期间复发而难以将剂量减少至 <10 mg/天的参与者。
      • 不耐受：由于不良反应（例如，库欣综合征、骨质减少/骨质疏松症、高血糖、失眠、感染）而无法接受持续治疗的参与者。

   2. 免疫调节剂（硫唑嘌呤 [AZA] 或 6-巯基嘌呤 [6-MP]）

      • 难治性：参与者在治疗 ≥ 12 周后反应不充分。
      • 不耐受：因不良反应（如恶心/呕吐、腹痛、胰腺炎、肝功能检查异常、淋巴细胞减少、硫嘌呤S-甲基转移酶基因突变、感染）而无法接受持续治疗的参与者。

   3. 肿瘤坏死因子-α (TNFα) 拮抗剂

      • 反应不充分：在包装说明书中描述的剂量诱导治疗后反应不充分的参与者。
      • 失去反应：在达到临床反应后的预定维持治疗期间复发的参与者（因非复发原因退出的参与者不适用）。
      • 不耐受：因不良反应（如输液相关反应、脱髓鞘、充血性心力衰竭、感染）而无法接受持续治疗的参与者。

排除标准：

1. 在筛选和研究药物给药开始之间梅奥部分得分下降 3 分或更多的参与者。
2. 患有或怀疑患有腹腔脓肿或中毒性巨结肠的参与者。
3. 有次全或全结肠切除术史的参与者。
4. 有回肠造口术、结肠造口术、瘘管或严重肠狭窄的参与者。
5. 具有那他珠单抗、依法珠单抗或利妥昔单抗治疗史的参与者。
6. 在研究药物首次给药前 13 天内开始口服 5-ASA、益生菌或口服皮质类固醇（≤30 mg/天）的参与者。 在研究药物首次给药前使用这些药物至少 14 天，以及在研究药物首次给药前 13 天内改变剂量或停用这些药物的参与者。
7. 13 天内接受过 5-ASA、皮质类固醇灌肠剂/栓剂、皮质类固醇静脉输注、口服皮质类固醇 >30 mg/天、治疗腹泻型肠易激综合征的药物或治疗 UC 的中草药（如大建中汤）的参与者研究药物首次给药前几天。
8. 在研究药物首次给药前 13 天内或研究药物首次给药前 7 天内连续使用止泻药 4 天或以上的参与者。
9. 在研究药物首次给药前 27 天内接受过 AZA 或 6-MP 的参与者 但是，这不适用于在研究药物首次给药前使用这些药物 83 天或更长时间并持续稳定治疗的参与者在研究药物首次给药前给药 27 天或更长时间。
10. 在研究药物首次给药前 27 天内接受过环孢素、他克莫司、甲氨蝶呤、托法替尼或任何低分子化合物的研究药物治疗 UC 的参与者。
11. 在研究药物首次给药前 27 天内接受过阿达木单抗或在研究药物首次给药前 55 天内接受过阿达木单抗以外的任何生物制剂的参与者。 但是，这不适用于局部接受这些药物治疗的参与者（例如，眼内注射治疗年龄相关性黄斑变性）。
12. 在研究药物首次给药前 27 天内接受过任何活疫苗接种的参与者。
13. 在研究药物首次给药前 27 天内接受过肠切除术的参与者或预计在研究期间需要进行肠切除术的参与者。
14. 在研究药物首次给药前 27 天内接受过白细胞单采术或粒细胞单采术的参与者。
15. 在研究药物首次给药前 27 天内感染过包括艰难梭菌或巨细胞病毒在内的肠道病原体的参与者。
16. 有腺瘤性结肠息肉证据的参与者需要在研究药物给药开始时切除。
17. 有结肠粘膜发育不良病史或并发症的参与者。
18. 怀疑患有 UC 以外的肠炎的参与者。
19. 在筛选试验中表明为乙型肝炎表面 (HBs) 抗原阳性或丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体阳性的参与者。 乙型肝炎核心 (HBc) 抗体阳性或 HBs 抗体阳性，即使 HBs 抗原阴性但该标准不适用于因接种乙型肝炎病毒 (HBV) 疫苗、HBV-DNA 而仅 HBs 抗体阳性的参与者-阴性、HCV抗原阴性或HCV-RNA阴性。
20. 有或怀疑有结核病史的参与者（包括那些在筛选时胸部影像学检查结果显示有结核病史的参与者）。 但是，该标准不适用于已完成异烟肼预防性治疗的患者，以及在研究药物首次给药前已接受预防性异烟肼治疗 21 天或更长时间的患者（后者可能会启动研究药物给药，筛选期延长至最多 28 天，预防性治疗变为 21 天或更长时间）。
21. 参与者在筛选测试中在 T-SPOT 或 QuantiFERON 中显示为阳性。
22. 有确定的先天性或获得性免疫缺陷综合征病史或并发症（例如，不可分类的免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒 [HIV] 感染或器官移植）的参与者。
23. 在研究药物首次给药前 27 天内受肠外感染（例如，肺炎、败血症、活动性肝炎或肾盂肾炎）影响的参与者。
24. 有 MLN0002 治疗史的参与者。
25. 筛选阶段的哺乳母亲或女性参与者在筛选或基线时尿妊娠试验呈阳性。
26. 心、肺、肝、肾、新陈代谢、胃肠系统、泌尿系统、内分泌系统或血液有严重并发症者。
27. 在研究药物首次给药前 27 天内有需要全身麻醉的手术史的参与者，或在研究期间有需要住院的手术时间表的参与者。

28. 有并发症或恶性肿瘤病史的参与者 但是，它不适用于以下参与者；

    • 对局部皮肤基底细胞癌进行了治愈性切除术或已完成治愈性放疗的参与者。
    • 自完成皮肤鳞状细胞癌的根治性切除术或根治性放疗后 1 年或更长时间未复发的参与者。
    • 自完成子宫颈上皮内癌的根治性切除术或根治性放疗后 3 年或更长时间未复发的参与者。

    对于具有相当远的恶性肿瘤病史（例如，自治疗完成后 10 年或更长时间未复发）的参与者，研究者和申办者将根据恶性肿瘤的类型和所应用的治疗进行讨论以决定资格。

29. 有中枢神经疾病病史或并发症的参与者，包括中风、多发性硬化症、脑肿瘤或神经退行性疾病。
30. 在筛选或基线时发现主观 P​​ML 检查表中任何主观症状的参与者。

31. 在筛选时发现以下任何实验室异常的参与者；

    • 血红蛋白≤8克/分升
    • 白细胞≤3,000/μL
    • 淋巴细胞≤500/μL
    • 血小板≤100,000/μL，或≥1,200,000/μL
    • 谷丙转氨酶（ALT）或天冬氨酸转氨酶（AST）≥3×正常值上限（ULN）
    • 碱性磷酸酶（ALP）≥3×ULN
    • 肌酐≥2×ULN
32. 在研究药物首次给药前一年内有酒精依赖或非法药物使用史或并发症的参与者。
33. 有精神病病史或并发症的参与者可能会妨碍遵守研究程序。