Estudo de Fase III de MLN0002 (300 mg) no Tratamento de Colite Ulcerosa

Critério de inclusão:

1. Na opinião do investigador, um participante é capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo.
2. Um participante capaz de inserir a assinatura e a data no consentimento informado por si mesmo ou por seu representante legalmente aceitável, se aplicável, antes do início dos procedimentos do estudo.
3. Um participante com idade entre 15 e 80 anos (inclusive) no momento da assinatura do consentimento informado (independentemente do sexo).
4. Um participante do sexo masculino, sem histórico de esterilização e cuja parceira tem potencial para engravidar, que concordou em tomar contracepção adequada durante o período desde a assinatura do formulário de consentimento informado até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
5. Uma participante do sexo feminino com potencial para engravidar (sem histórico de esterilização ou cuja última menstruação ocorreu há 2 anos) cujo parceiro não está recebendo tratamento contraceptivo e concordou em tomar contracepção adequada durante o período desde a assinatura do consentimento informado forma até 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.
6. Participantes com diagnóstico de colite ulcerativa (CU) total ou do lado esquerdo com base nos Critérios de Diagnóstico Revisados ​​para CU emitidos pelo "Grupo de Pesquisa para Doença Inflamatória Intestinal Intratável Designada como Doença Especificada" pelo Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar (MHLW) de Japão (2012) pelo menos 6 meses antes do início da administração do medicamento do estudo.
7. Um participante com CU moderada ou gravemente ativa, conforme determinado pela pontuação inicial completa de Mayo de 6 a 12 (inclusive) com uma subpontuação endoscópica de ≥2.
8. Participantes cuja complicação de câncer de cólon ou displasia teve que ser descartada por colonoscopia total no início da administração do medicamento do estudo (ou os resultados da colonoscopia total realizada dentro de 1 ano antes de dar consentimento estão disponíveis), se os participantes atenderem a qualquer um dos seguintes critérios ; participantes com história de ≥8 anos de colite total ou do lado esquerdo, participantes com idade ≥50 anos ou participantes com história familiar de primeiro grau de câncer de cólon.

9. Participantes que atendem aos seguintes critérios de falha do tratamento com pelo menos um dos seguintes agentes dentro de 5 anos antes de assinar o consentimento informado:

   1. Corticosteróides

      • Resistência: Participantes cuja resposta foi inadequada após tratamento de ≥40 mg/dia por ≥1 semana (oral ou IV) ou 30 a 40 mg/dia por ≥2 semanas (oral ou IV).
      • Dependência: Participantes para os quais é difícil reduzir a dose para <10 mg/dia devido à recorrência durante a redução gradual da dose (oral ou IV).
      • Intolerância: Participantes que não puderam receber tratamento contínuo devido a reações adversas (por exemplo, síndrome de Cushing, osteopenia/osteoporose, hiperglicemia, insônia, infecção).

   2. Imunomoduladores (azatioprina [AZA] ou 6-mercaptopurina [6-MP])

      • Refratário: Participantes cuja resposta foi inadequada após o tratamento por ≥12 semanas.
      • Intolerância: Participantes que não puderam receber tratamento contínuo devido a reações adversas (por exemplo, náuseas/vômitos, dor abdominal, pancreatite, anormalidades nos testes de função hepática, linfopenia, mutação genética da tiopurina S-metiltransferase, infecção).

   3. Antagonista do fator de necrose tumoral alfa (TNFα)

      • Resposta inadequada: Participantes cuja resposta foi inadequada após a terapia de indução na dosagem descrita na bula.
      • Perda de resposta: Participantes que tiveram recorrência durante a terapia de manutenção programada após obtenção de resposta clínica (aqueles que desistiram por outros motivos que não a recaída não são aplicáveis ​​aqui).
      • Intolerância: Participantes que não puderam receber tratamento contínuo devido a reações adversas (por exemplo, reação relacionada à infusão, desmielinização, insuficiência cardíaca congestiva, infecção).

Critério de exclusão:

1. Participantes cuja pontuação parcial de Mayo diminua em 3 pontos ou mais entre a triagem e o início da administração do medicamento em estudo.
2. Participantes com ou com suspeita de abscesso abdominal ou megacólon tóxico.
3. Participantes com histórico de colectomia total ou subtotal.
4. Participantes com ileostomia, colostomia, fístula ou estenose intestinal grave.
5. Participantes com histórico de tratamento com natalizumabe, efalizumabe ou rituximabe.
6. Participantes que iniciaram 5-ASA oral, probióticos ou corticosteroides orais (≤30 mg/dia) 13 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Participantes que usaram esses medicamentos por pelo menos 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e que alteraram a dosagem ou descontinuaram esses medicamentos 13 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
7. Participantes que receberam 5-ASA, enemas/supositórios de corticosteroides, infusão IV de corticosteroides, corticosteroides orais > 30 mg/dia, medicamentos para síndrome do intestino irritável com predominância de diarreia ou fitoterapia chinesa para o tratamento da UC (por exemplo, Daikenchuto) em 13 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Participantes que usaram um medicamento antidiarreico por 4 ou mais dias consecutivos em 13 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo ou em 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
9. Participantes que receberam AZA ou 6-MP dentro de 27 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo No entanto, isso não se aplica a participantes que usaram esses medicamentos por 83 ou mais dias antes da primeira dose do medicamento do estudo e continuaram o tratamento regular administração da dose dos medicamentos por 27 ou mais dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
10. Participantes que receberam ciclosporina, tacrolimus, metotrexato, tofacitinibe ou qualquer medicamento do estudo de composto de baixo peso molecular para tratamento de UC dentro de 27 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
11. Participantes que receberam adalimumabe 27 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo ou quaisquer agentes biológicos que não sejam adalimumabe 55 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. No entanto, isso não se aplica a participantes que receberam esses medicamentos topicamente (por exemplo, injeção intraocular para tratamento de degeneração macular relacionada à idade).
12. Participantes que receberam qualquer vacina viva dentro de 27 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
13. Participantes que foram submetidos à enterectomia dentro de 27 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou aqueles que previram a necessidade de uma enterectomia durante o estudo.
14. Participantes que receberam leucocitaférese ou aférese de granulócitos dentro de 27 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
15. Participantes que foram infectados com um patógeno intestinal, incluindo Clostridium difficile ou citomegalovírus, 27 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
16. Participantes com evidência de pólipos colônicos adenomatosos que precisam ser removidos no início da administração do medicamento do estudo.
17. Participantes com histórico ou complicação de displasia da mucosa colônica.
18. Participantes com suspeita de enterite diferente de CU.
19. Participantes indicados no teste de triagem como antígeno de superfície da hepatite B (HBs) positivo ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo. Participantes indicados como positivos para anticorpos core da hepatite B (HBc) ou positivos para anticorpos HBs, mesmo que sejam negativos para o antígeno HBs. -negativo, antigénio HCV negativo ou HCV-RNA negativo.
20. Participantes com ou com suspeita de história de tuberculose (incluindo aqueles cujos achados no exame de imagem do tórax na triagem mostrem anamnese de tuberculose). No entanto, os critérios não se aplicarão àqueles que completaram o tratamento profilático com isoniazida e que receberam isoniazida profilática por 21 dias ou mais antes da primeira dose do medicamento do estudo (o último pode iniciar a administração do medicamento do estudo com a fase de triagem estendida para 28 dias no máximo para tratamento profilático passar de 21 dias ou mais).
21. Participantes indicados como positivos em T-SPOT ou QuantiFERON no teste de triagem.
22. Participantes com histórico ou complicação de síndrome de imunodeficiência congênita ou adquirida identificada (por exemplo, imunodeficiência não classificável, infecção pelo vírus da imunodeficiência humana [HIV] ou transplante de órgãos).
23. Participantes afetados por infecção extra-intestinal (por exemplo, pneumonia, sepse, hepatite ativa ou pielonefrite) 27 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
24. Participantes com histórico de tratamento com MLN0002.
25. Lactantes durante a fase de triagem, ou participantes do sexo feminino indicaram positivo no teste de gravidez na urina na triagem ou no início do estudo.
26. Participantes com complicações graves no coração, pulmão, fígado, rim, metabolismo, sistema gastrointestinal, sistema urinário, sistema endócrino ou sangue.
27. Participantes com histórico de operação que requeira anestesia geral 27 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou com programação de operação que requeira hospitalização durante o período do estudo.

28. Participantes com complicações ou histórico de malignidade No entanto, isso não se aplica aos seguintes participantes;

    • Participantes que tiveram ressecção curativa de carcinoma basocelular localizado na pele ou completaram radioterapia curativa.
    • Participantes que não tiveram recorrência por 1 ano ou mais desde a conclusão da ressecção curativa ou radioterapia curativa para carcinoma de células escamosas da pele.
    • Participantes que não tiveram recorrência por 3 anos ou mais desde a conclusão da ressecção curativa ou radioterapia curativa para carcinoma intraepitelial do colo uterino.

    Para participantes com uma história substancialmente distante de malignidade (por exemplo, 10 anos ou mais sem recorrência desde a conclusão do tratamento), o investigador e o patrocinador discutirão para decidir a elegibilidade com base no tipo de malignidade e no tratamento aplicado.

29. Participantes com histórico ou complicação do distúrbio do sistema nervoso central, incluindo acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, tumor cerebral ou doença neurodegenerativa.
30. Participantes para os quais quaisquer sintomas subjetivos na lista de verificação PML subjetiva foram encontrados na triagem ou na linha de base.

31. Participantes para os quais qualquer uma das seguintes anormalidades laboratoriais foram encontradas na triagem;

    • Hemoglobina ≤8 g/dL
    • Glóbulos brancos ≤3.000/μL
    • Linfócitos ≤500/μL
    • Plaquetas ≤100.000/μL, ou ≥1.200.000/μL
    • Alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ≥3×limite superior do normal (LSN)
    • Fosfatase alcalina (ALP) ≥3 × LSN
    • Creatinina ≥2 × LSN
32. Participantes com história ou complicação de dependência de álcool ou uso de drogas ilícitas dentro de um ano antes da primeira dose da droga do estudo.
33. Participantes com histórico ou complicação de transtorno psicótico que possam obstruir a adesão aos procedimentos do estudo.