Étude de phase III de MLN0002 (300 mg) dans le traitement de la colite ulcéreuse

Critère d'intégration:

1. De l'avis de l'investigateur, un participant est capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole.
2. Un participant qui est capable d'apposer la signature et la date sur le consentement éclairé par lui-même ou par le représentant légalement acceptable du participant, le cas échéant, avant le début des procédures d'étude.
3. Un participant âgé de 15 à 80 ans (inclus) au moment de la signature du consentement éclairé (quel que soit le sexe).
4. Un participant masculin, qui n'a pas d'antécédents de stérilisation et dont la partenaire féminine a le potentiel de procréer, qui a accepté de prendre une contraception appropriée pendant la période allant de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
5. Une participante en âge de procréer (sans antécédent de stérilisation ou dont la dernière menstruation remonte à moins de 2 ans) dont le partenaire masculin ne reçoit pas de traitement contraceptif et a accepté de prendre une contraception appropriée pendant la période à compter de la signature du consentement éclairé forme jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
6. Les participants ayant reçu un diagnostic de colite ulcéreuse (CU) totale ou du côté gauche sur la base des critères de diagnostic révisés pour la CU publiés par le "Groupe de recherche sur les maladies inflammatoires chroniques de l'intestin intraitables désignées comme maladie spécifiée" par le ministère de la Santé, du Travail et du Bien-être (MHLW) de Japon (2012) au moins 6 mois avant le début de l'administration du médicament à l'étude.
7. Un participant avec UC modérément ou sévèrement active, tel que déterminé par le score Mayo complet de base de 6 à 12 (inclus) avec un sous-score endoscopique ≥ 2.
8. Participants dont la complication du cancer du côlon ou de la dysplasie devait être exclue par coloscopie totale au début de l'administration du médicament à l'étude (ou les résultats de la coloscopie totale réalisée dans l'année précédant le consentement sont disponibles), si les participants remplissaient l'un des critères suivants ; participants ayant ≥8 ans d'antécédents de colite totale ou du côté gauche, participants âgés de ≥50 ans ou participants ayant des antécédents familiaux de cancer du côlon au premier degré.

9. Participants répondant aux critères d'échec de traitement suivants avec au moins un des agents suivants dans les 5 ans précédant la signature du consentement éclairé :

   1. Corticostéroïdes

      • Résistance : participants dont la réponse était inadéquate après un traitement de ≥ 40 mg/jour pendant ≥ 1 semaine (voie orale ou IV) ou de 30 à 40 mg/jour pendant ≥ 2 semaines (voie orale ou IV).
      • Dépendance : participants pour lesquels il est difficile de réduire la posologie à < 10 mg/jour en raison d'une récidive lors de la réduction progressive de la dose (voie orale ou IV).
      • Intolérance : participants qui n'ont pas pu recevoir un traitement continu en raison d'effets indésirables (par exemple, syndrome de Cushing, ostéopénie/ostéoporose, hyperglycémie, insomnie, infection).

   2. Immunomodulateurs (azathioprine [AZA] ou 6-mercaptopurine [6-MP])

      • Réfractaire : participants dont la réponse a été inadéquate après un traitement pendant ≥ 12 semaines.
      • Intolérance : participants qui n'ont pas pu recevoir un traitement continu en raison d'effets indésirables (par exemple, nausées/vomissements, douleurs abdominales, pancréatite, anomalies des tests de la fonction hépatique, lymphopénie, mutation génétique de la thiopurine S-méthyltransférase, infection).

   3. Antagoniste du facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα)

      • Réponse inadéquate : participants dont la réponse était inadéquate après le traitement d'induction à la posologie décrite dans la notice.
      • Perte de réponse : les participants qui ont eu une récidive pendant le traitement d'entretien programmé après l'obtention d'une réponse clinique (ceux qui se sont retirés pour d'autres raisons que la rechute ne s'appliquent pas ici).
      • Intolérance : participants qui n'ont pas pu recevoir un traitement continu en raison d'effets indésirables (par exemple, réaction liée à la perfusion, démyélinisation, insuffisance cardiaque congestive, infection).

Critère d'exclusion:

1. Participants dont le score Mayo partiel diminue de 3 points ou plus entre le dépistage et le début de l'administration du médicament à l'étude.
2. Participants ayant ou soupçonnés d'avoir un abcès abdominal ou un mégacôlon toxique.
3. Participants ayant des antécédents de colectomie totale ou partielle.
4. Participants avec iléostomie, colostomie, fistule ou sténose intestinale sévère.
5. Participants ayant des antécédents de traitement par natalizumab, efalizumab ou rituximab.
6. Participants ayant commencé le 5-ASA oral, les probiotiques ou les corticostéroïdes oraux (≤ 30 mg/jour) dans les 13 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Participants qui ont utilisé ces médicaments pendant au moins 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude et qui ont modifié la posologie ou arrêté ces médicaments dans les 13 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
7. Les participants qui ont reçu du 5-ASA, des lavements/suppositoires de corticostéroïdes, une perfusion IV de corticostéroïdes, un corticostéroïde oral à > 30 mg/jour, des médicaments pour le syndrome du côlon irritable à prédominance diarrhéique ou des plantes médicinales chinoises pour le traitement de la CU (par exemple, Daikenchuto) dans les 13 ans jours avant la première dose du médicament à l'étude.
8. Participants qui ont utilisé un médicament antidiarrhéique pendant 4 jours consécutifs ou plus dans les 13 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Participants ayant reçu de l'AZA ou du 6-MP dans les 27 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Toutefois, cela ne s'appliquera pas aux participants qui ont utilisé ces médicaments pendant 83 jours ou plus avant la première dose du médicament à l'étude et qui ont poursuivi le traitement régulier. administration de dose des médicaments pendant 27 jours ou plus avant la première dose du médicament à l'étude.
10. Participants ayant reçu de la cyclosporine, du tacrolimus, du méthotrexate, du tofacitinib ou tout médicament à l'étude composé de faible poids moléculaire pour le traitement de la CU dans les 27 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
11. Participants ayant reçu de l'adalimumab dans les 27 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou tout agent biologique autre que l'adalimumab dans les 55 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Cependant, cela ne s'appliquera pas aux participants qui ont reçu ces médicaments par voie topique (par exemple, injection intraoculaire pour le traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge).
12. - Participants ayant reçu des vaccins vivants dans les 27 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
13. - Participants ayant subi l'entérotomie dans les 27 jours précédant la première dose du médicament à l'étude ou ceux susceptibles de nécessiter une entérectomie au cours de l'étude.
14. Participants ayant reçu une leucocytaphérèse ou une aphérèse des granulocytes dans les 27 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
15. Participants qui ont été infectés par un agent pathogène intestinal, y compris le clostridium difficile ou le cytomégalovirus dans les 27 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
16. Participants présentant des signes de polypes adénomateux du côlon qui doivent être retirés au début de l'administration du médicament à l'étude.
17. Participants ayant des antécédents ou une complication de dysplasie de la muqueuse colique.
18. Participants suspectés d'avoir une entérite autre que la CU.
19. Les participants ont indiqué dans le test de dépistage qu'ils étaient positifs à l'antigène de surface de l'hépatite B (HBs) ou aux anticorps du virus de l'hépatite C (VHC). Participants indiqués comme positifs pour les anticorps du noyau de l'hépatite B (HBc) ou positifs pour les anticorps HBs même s'ils sont négatifs pour l'antigène HBs. -négatif, négatif pour l'antigène du VHC ou négatif pour l'ARN du VHC.
20. Participants qui ont ou sont suspectés d'avoir des antécédents de tuberculose (y compris ceux dont les résultats de la procédure d'imagerie thoracique lors du dépistage montrent une anamnèse de la tuberculose). Cependant, les critères ne s'appliqueront pas à ceux qui ont terminé un traitement prophylactique à l'isoniazide et qui ont reçu de l'isoniazide prophylactique pendant 21 jours ou plus avant la première dose du médicament à l'étude (ce dernier peut initier l'administration du médicament à l'étude avec une phase de dépistage étendue à 28 jours au maximum pour que le traitement prophylactique devienne 21 jours ou plus).
21. Les participants ont indiqué comme positifs dans T-SPOT ou QuantiFERON lors du test de dépistage.
22. Participants ayant des antécédents ou des complications d'un syndrome d'immunodéficience congénitale ou acquise identifié (par exemple, immunodéficience non classifiable, infection par le virus de l'immunodéficience humaine [VIH] ou transplantation d'organe).
23. Participants qui ont été affectés par une infection extra-intestinale (par exemple, pneumonie, septicémie, hépatite active ou pyélonéphrite) dans les 27 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
24. Participants ayant des antécédents de traitement avec MLN0002.
25. Les mères allaitantes pendant la phase de dépistage ou les participantes ont indiqué un test de grossesse urinaire positif, soit au dépistage, soit au départ.
26. Participants ayant des complications graves au niveau du cœur, des poumons, du foie, des reins, du métabolisme, du système gastro-intestinal, du système urinaire, du système endocrinien ou du sang.
27. Participants ayant des antécédents d'opération nécessitant une anesthésie générale dans les 27 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, ou ayant un programme d'opération nécessitant une hospitalisation pendant la période d'étude.

28. Participants ayant une complication ou des antécédents de malignité Cependant, cela ne s'appliquera pas aux participants suivants ;

    • Participants ayant subi une résection curative d'un carcinome basocellulaire cutané localisé ou ayant terminé une radiothérapie curative.
    • Participants qui n'ont pas connu de récidive depuis 1 an ou plus depuis la fin de la résection curative ou de la radiothérapie curative pour le carcinome épidermoïde cutané.
    • Participants qui n'ont pas connu de récidive pendant 3 ans ou plus depuis la fin de la résection curative ou de la radiothérapie curative pour le carcinome intraépithélial du col de l'utérus.

    Pour les participants ayant des antécédents de malignité substantiellement éloignés (par exemple, 10 ans ou plus sans récidive depuis la fin du traitement), l'investigateur et le sponsor discuteront pour décider de l'éligibilité sur la base du type de malignité et du traitement appliqué.

29. Participants ayant des antécédents ou une complication du trouble nerveux central, y compris un accident vasculaire cérébral, une sclérose en plaques, une tumeur au cerveau ou une maladie neurodégénérative.
30. Participants pour lesquels des symptômes subjectifs de la liste de contrôle PML subjective ont été trouvés lors du dépistage ou de la ligne de base.

31. Participants pour lesquels l'une des anomalies de laboratoire suivantes a été trouvée lors du dépistage ;

    • Hémoglobine ≤8 g/dL
    • Globules blancs ≤3 000/μL
    • Lymphocytes ≤500/μL
    • Plaquettes ≤100 000/μL ou ≥1 200 000/μL
    • Alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ≥ 3 × limite supérieure de la normale (LSN)
    • Phosphatase alcaline (ALP) ≥3 × LSN
    • Créatinine ≥2 × LSN
32. - Participants ayant des antécédents ou une complication de dépendance à l'alcool ou de consommation de drogues illicites dans l'année précédant la première dose du médicament à l'étude.
33. Participants ayant des antécédents ou une complication de trouble psychotique pouvant entraver le respect des procédures de l'étude.