Az MLN0002 (300 mg) III. fázisú vizsgálata a colitis ulcerosa kezelésében

Bevételi kritériumok:

1. A vizsgáló véleménye szerint a résztvevő képes a protokoll követelményeinek megértésére és betartására.
2. Az a résztvevő, aki saját maga, vagy adott esetben a résztvevő jogilag elfogadható képviselője a tanulmányi eljárások megkezdése előtt az aláírást és a dátumot be tudja írni.
3. 15 és 80 év közötti résztvevő (beleértve) a beleegyező nyilatkozat aláírásakor (nemtől függetlenül).
4. Férfi résztvevő, akinek nincs sterilizálási előzménye, és akinek női partnere fogamzóképes, aki beleegyezett a megfelelő fogamzásgátlásba a beleegyező nyilatkozat aláírásától számított 6 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő időszakban.
5. Fogamzóképes nő (aki nem sterilizált, vagy akinek az utolsó menstruációja 2 éven belül volt), akinek férfi partnere nem részesül fogamzásgátló kezelésben, és beleegyezett abba, hogy megfelelő fogamzásgátlást alkalmaz a beleegyező nyilatkozat aláírásától számított időszakban. a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 6 hónapig.
6. Azok a résztvevők, akiknél az Egészségügyi, Munkaügyi és Jóléti Minisztérium (MHLW) által kiadott „Research Group for Intractable Inflammatory Bowel Disease Specied Disease Mined for Intractable Inflammatory Bowel Disease Specied Disease” (MHLW) által kiadott UC felülvizsgált diagnosztikai kritériumai alapján teljes vagy bal oldali colitis ulcerosa (UC) diagnosztizáltak. Japán (2012) legalább 6 hónappal a vizsgált gyógyszer adagolásának megkezdése előtt.
7. Az a résztvevő, akinek közepesen vagy súlyosan aktív UC-ja van az alapvonal teljes Mayo-pontszáma alapján 6-12 (beleértve), ≥2 endoszkópos részpontszámmal.
8. Azok a résztvevők, akiknél a vastagbélrák vagy diszplázia szövődményét teljes kolonoszkópiával ki kellett zárni a vizsgált gyógyszer adagolásának kezdetekor (vagy rendelkezésre állnak a beleegyezés megadása előtt 1 éven belül elvégzett teljes kolonoszkópia eredményei), ha a résztvevők megfeleltek az alábbi kritériumok bármelyikének ; olyan résztvevők, akiknek a kórtörténetében legalább 8 éves totális vagy bal oldali vastagbélgyulladás, 50 évesnél idősebb résztvevők, vagy olyan résztvevők, akiknek a családjában előfordult elsőfokú vastagbélrák.

9. Azok a résztvevők, akik a tájékoztatáson alapuló beleegyező nyilatkozat aláírása előtt 5 éven belül megfelelnek a következő kezelési sikertelenségi kritériumoknak az alábbi szerek közül legalább az egyiknél:

   1. Kortikoszteroidok

      • Rezisztencia: Azok a résztvevők, akiknél a válasz nem volt megfelelő a ≥40 mg/nap ≥1 hetes (orális vagy IV) vagy a 30-40 mg/nap ≥2 hétig tartó (orális vagy IV) kezelés után.
      • Függőség: Olyan résztvevők, akiknél nehéz az adagot 10 mg/nap alá csökkenteni a fokozatos dóziscsökkentés során (orális vagy IV) történő kiújulás miatt.
      • Intolerancia: Azok a résztvevők, akik nem kaphattak folyamatos kezelést mellékhatások miatt (pl. Cushing-szindróma, osteopenia/osteoporosis, hyperglykaemia, álmatlanság, fertőzés).

   2. Immunmodulátorok (azatioprin [AZA] vagy 6-merkaptopurin [6-MP])

      • Refrakter: Olyan résztvevők, akiknél a válasz nem volt megfelelő a ≥12 hetes kezelés után.
      • Intolerancia: Azok a résztvevők, akik nem kaphattak folyamatos kezelést mellékhatások miatt (pl. hányinger/hányás, hasi fájdalom, hasnyálmirigy-gyulladás, májfunkciós tesztek eltérései, limfopenia, tiopurin-S-metiltranszferáz genetikai mutáció, fertőzés).

   3. Tumor nekrózis faktor-alfa (TNFα) antagonista

      • Nem megfelelő válasz: Azok a résztvevők, akiknek a reakciója nem volt megfelelő az indukciós terápia után a betegtájékoztatóban leírt dózisban.
      • Válasz elvesztése: Azok a résztvevők, akiknél a tervezett fenntartó terápia során a klinikai válasz elérése után kiújultak (azok, akik nem a relapszus miatt vonták vissza, itt nem vonatkoznak).
      • Intolerancia: Azok a résztvevők, akik nem kaphattak folyamatos kezelést mellékhatások (pl. infúzióval összefüggő reakció, demyelinizáció, pangásos szívelégtelenség, fertőzés) miatt.

Kizárási kritériumok:

1. Azok a résztvevők, akiknél a részleges Mayo-pontszám 3 vagy több ponttal csökken a szűrés és a vizsgált gyógyszer beadása között.
2. Azok a résztvevők, akiknél hasi tályog vagy toxikus megacolon van, vagy ennek gyanúja merül fel.
3. Részösszeggel vagy teljes kolektómiával rendelkező résztvevők.
4. A résztvevők ileostomiában, colostomiában, fisztulában vagy súlyos bélszűkületben szenvednek.
5. Olyan résztvevők, akiknek a kórtörténetében natalizumab, efalizumab vagy rituximab kezelés szerepel.
6. Azok a résztvevők, akik orális 5-ASA, probiotikumok vagy orális kortikoszteroidok (≤30 mg/nap) kezelést kezdtek a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 13 napon belül. Azok a résztvevők, akik ezeket a gyógyszereket a vizsgált gyógyszer első adagja előtt legalább 14 napig használták, és a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 13 napon belül megváltoztatták ezeknek a gyógyszereknek az adagját vagy abbahagyták a kezelést.
7. Azok a résztvevők, akik 5-ASA-t, kortikoszteroid beöntést/kúpokat, kortikoszteroid IV infúziót, orális kortikoszteroidot >30 mg/nap, gyógyszereket a hasmenés-domináns irritábilis bélszindróma kezelésére vagy kínai gyógynövénykészítményt kaptak UC kezelésére (pl. Daikenchuto) 13 éven belül nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
8. Azok a résztvevők, akik 4 vagy több egymást követő napon hasmenés elleni gyógyszert használtak a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 13 napon belül vagy a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 7 napon belül.
9. Azok a résztvevők, akik AZA-t vagy 6-MP-t kaptak a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 27 napon belül. Ez azonban nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akik a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 83 vagy több napig használták ezeket a gyógyszereket, és folytatták a folyamatos kezelést. a gyógyszerek dózisának beadása 27 vagy több nappal a vizsgált gyógyszer első adagja előtt.
10. Azok a résztvevők, akik ciklosporint, takrolimuszt, metotrexátot, tofacitinibet vagy kis molekulájú vegyületet tartalmazó bármely vizsgálati gyógyszert kaptak UC kezelésére a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 27 napon belül.
11. Azok a résztvevők, akik a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 27 napon belül adalimumabot kaptak, vagy az adalimumabon kívül más biológiai szert a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 55 napon belül. Ez azonban nem vonatkozik azokra a résztvevőkre, akik helyileg kapták ezeket a gyógyszereket (pl. intraokuláris injekció az életkorral összefüggő makuladegeneráció kezelésére).
12. Azok a résztvevők, akik élő oltást kaptak a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 27 napon belül.
13. Azok a résztvevők, akiken a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 27 napon belül enterectomiát végeztek, vagy akiknél várhatóan enterectomiára lesz szükség a vizsgálat során.
14. Azok a résztvevők, akik leukocitaferézist vagy granulocita-aferézist kaptak a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 27 napon belül.
15. Azok a résztvevők, akik a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 27 napon belül megfertőződtek bélkórokozóval, beleértve a Clostridium difficile-t vagy a citomegalovírust.
16. Azok a résztvevők, akiknél adenomatózus vastagbélpolipok észlelhetők, amelyeket a vizsgálati gyógyszer beadásának kezdetekor el kell távolítani.
17. Résztvevők, akiknek anamnézisében vagy szövődményében vastagbélnyálkahártya-diszplázia szerepel.
18. Azok a résztvevők, akiknél az UC-n kívül más bélgyulladásra is gyanakodtak.
19. A szűrőtesztben hepatitis B felszíni (HBs) antigén-pozitív vagy hepatitis C vírus (HCV) antitest-pozitívnak jelölt résztvevők. A résztvevők hepatitis B core (HBc) antitest-pozitívnak vagy HBs antitest-pozitívnak, annak ellenére, hogy HBs antigén-negatívnak jelöltek. A kritériumok azonban nem vonatkoznak azokra, akik csak HBs antitest-pozitívak a hepatitis B vírus (HBV) elleni oltás, HBV-DNS miatt -negatív, HCV-antigén-negatív vagy HCV-RNS-negatív.
20. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében tuberkulózis szerepel, vagy annak gyanúja van (beleértve azokat is, akiknek a szűrés során a mellkasi képalkotó eljárás során kapott eredményei a tuberkulózis anamnézisét mutatják). A kritériumok azonban nem vonatkoznak azokra, akik befejezték az izoniazid profilaktikus kezelést, és akik a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 21 napig vagy hosszabb ideig profilaktikus izoniazidot kaptak (ez utóbbi kezdeményezheti a vizsgálati gyógyszer beadását a szűrési fázis kiterjesztésével). legfeljebb 28 nap, hogy a profilaktikus kezelés 21 nap vagy több legyen).
21. A résztvevők a T-SPOT-ban vagy a QuantiFERON-ban pozitívnak mutatkoztak a szűrővizsgálat során.
22. Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében vagy szövődményében azonosított veleszületett vagy szerzett immunhiányos szindróma szerepel (pl. nem besorolható immunhiány, humán immundeficiencia vírus [HIV] fertőzés vagy szervátültetés).
23. Azok a résztvevők, akiket bélrendszeren kívüli fertőzés (pl. tüdőgyulladás, szepszis, aktív hepatitis vagy pyelonephritis) érintett a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 27 napon belül.
24. Azok a résztvevők, akiknek MLN0002 kezelési előzményei vannak.
25. A szoptató anyák a szűrési fázisban, vagy a női résztvevők pozitív eredményt mutattak a vizelet terhességi tesztjében akár a szűréskor, akár a kiinduláskor.
26. A résztvevők súlyos szövődményei vannak a szívben, a tüdőben, a májban, a vesében, az anyagcserében, a gyomor-bélrendszerben, a húgyúti rendszerben, az endokrin rendszerben vagy a vérben.
27. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében általános érzéstelenítést igénylő műtét szerepelt a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 27 napon belül, vagy akiknek a vizsgálati időszak alatt kórházi kezelést igénylő műtétje volt.

28. Olyan résztvevők, akiknek szövődménye vagy rosszindulatú daganata szerepel az anamnézisben, azonban ez nem vonatkozik a következő résztvevőkre;

    • Azok a résztvevők, akiknél lokalizált bőr bazálissejtes karcinóma gyógyító reszekciója volt, vagy gyógyító sugárkezelést végeztek.
    • Azok a résztvevők, akiknél a bőr laphámsejtes karcinóma gyógyító reszekciója vagy gyógyító sugárterápia befejezése óta legalább 1 évig nem tapasztaltak kiújulást.
    • Azok a résztvevők, akiknél a méhnyak intraepiteliális karcinómájának gyógyító reszekciója vagy gyógyító sugárkezelése befejezése óta legalább 3 évig nem tapasztaltak kiújulást.

    Azon résztvevők esetében, akiknek a kórtörténetében jelentős mértékben távoli rosszindulatú daganat fordult elő (pl. 10 éve vagy tovább anélkül, hogy a kezelés befejezése óta kiújultak volna), a vizsgáló és a megbízó megbeszéli, hogy a rosszindulatú daganat típusa és az alkalmazott kezelés alapján döntsenek az alkalmasságról.

29. Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében vagy szövődményében központi idegrendszeri rendellenesség szerepel, beleértve a stroke-ot, a sclerosis multiplexet, az agydaganatot vagy a neurodegeneratív betegséget.
30. Azok a résztvevők, akiknél a szubjektív PML ellenőrzőlistán szereplő szubjektív tüneteket találták a szűréskor vagy a kiinduláskor.

31. Azok a résztvevők, akiknél a következő laboratóriumi eltérések bármelyikét észlelték a szűrés során;

    • Hemoglobin ≤8 g/dl
    • Fehérvérsejtek ≤3000/μl
    • Limfociták ≤500/μl
    • Vérlemezkék ≤100 000/μL vagy ≥1 200 000/μL
    • Alanin-aminotranszferáz (ALT) vagy aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≥3 × a normálérték felső határa (ULN)
    • Alkáli foszfatáz (ALP) ≥3 × ULN
    • Kreatinin ≥2 × ULN
32. Azok a résztvevők, akiknek a kórelőzményében vagy szövődményében alkoholfüggőség vagy tiltott kábítószer-használat szerepel a vizsgált szer első adagja előtt egy éven belül.
33. Olyan résztvevők, akiknek a kórtörténetében vagy szövődményében pszichotikus rendellenesség szerepel, amely akadályozhatja a vizsgálati eljárások betartását.