Studie fáze III MLN0002 (300 mg) v léčbě ulcerózní kolitidy

Kritéria pro zařazení:

1. Podle názoru zkoušejícího je účastník schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je.
2. Účastník, který je schopen před zahájením studijního řízení sám nebo jeho právně přijatelným zástupcem uvést svůj podpis a datum na informovaném souhlasu.
3. Účastník ve věku 15 až 80 let (včetně) v době podpisu informovaného souhlasu (bez ohledu na pohlaví).
4. Mužský účastník, který nemá žádnou sterilizační anamnézu a jehož partnerka je v plodném věku, který souhlasil s užíváním správné antikoncepce v době od podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
5. Účastnice ve fertilním věku (bez sterilizace v anamnéze nebo jejíž poslední menstruace byla do 2 let), jejíž mužský partner nedostává antikoncepční léčbu a souhlasila s užíváním vhodné antikoncepce během období od podpisu informovaného souhlasu formy do 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
6. Účastníci s diagnózou totální nebo levostranné ulcerózní kolitidy (UC) na základě revidovaných diagnostických kritérií pro UC vydaných „Výzkumnou skupinou pro neléčitelné zánětlivé střevní onemocnění označené jako specifikovaná nemoc“ ministerstvem zdravotnictví, práce a sociálních věcí (MHLW) Japonsko (2012) minimálně 6 měsíců před zahájením podávání studovaného léku.
7. Účastník se středně nebo silně aktivní UC, jak bylo stanoveno základním úplným Mayo skóre 6 až 12 (včetně) s endoskopickým dílčím skóre ≥2.
8. Účastníci, jejichž komplikace rakoviny tlustého střeva nebo dysplazie musela být vyloučena totální kolonoskopií na začátku podávání studijního léku (nebo jsou k dispozici výsledky z celkové kolonoskopie provedené během 1 roku před udělením souhlasu), pokud účastníci splnili některé z následujících kritérií ; účastníci s ≥8letou anamnézou totální nebo levostranné kolitidy, účastníci ve věku ≥50 let nebo účastníci s rodinnou anamnézou prvního stupně rakoviny tlustého střeva.

9. Účastníci splňující následující kritéria selhání léčby s alespoň jedním z následujících agentů během 5 let před podpisem informovaného souhlasu:

   1. kortikosteroidy

      • Rezistence: Účastníci, jejichž odpověď byla neadekvátní po léčbě ≥ 40 mg/den po dobu ≥ 1 týdne (orálně nebo IV) nebo 30 až 40 mg/den po dobu ≥ 2 týdnů (orálně nebo IV).
      • Závislost: Účastníci, u kterých je obtížné snížit dávku na <10 mg/den z důvodu recidivy během postupného snižování dávky (perorální nebo IV).
      • Intolerance: Účastníci, kteří nemohli dostávat nepřetržitou léčbu kvůli nežádoucím reakcím (např. Cushingův syndrom, osteopenie/osteoporóza, hyperglykémie, nespavost, infekce).

   2. Imunomodulátory (azathioprin [AZA] nebo 6-merkaptopurin [6-MP])

      • Refraktérní: Účastníci, jejichž odpověď byla neadekvátní po léčbě po dobu ≥ 12 týdnů.
      • Intolerance: Účastníci, kteří nemohli dostávat nepřetržitou léčbu kvůli nežádoucím reakcím (např. nevolnost/zvracení, bolesti břicha, pankreatitida, abnormality jaterních testů, lymfopenie, genetická mutace thiopurin S-methyltransferázy, infekce).

   3. Antagonista tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFα).

      • Neadekvátní odpověď: Účastníci, jejichž odpověď byla neadekvátní po indukční terapii v dávkování popsaném v příbalovém letáku.
      • Ztráta odpovědi: Účastníci, u kterých došlo k recidivě během plánované udržovací terapie po dosažení klinické odpovědi (ti, kteří odstoupili z jiných důvodů než relaps, zde nelze použít).
      • Intolerance: Účastníci, kteří nemohli dostávat nepřetržitou léčbu kvůli nežádoucím reakcím (např. reakce související s infuzí, demyelinizace, městnavé srdeční selhání, infekce).

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci, jejichž dílčí Mayo skóre se mezi screeningem a začátkem podávání studovaného léku sníží o 3 body nebo více.
2. Účastníci, kteří mají nebo mají podezření na břišní absces nebo toxické megakolon.
3. Účastníci s anamnézou mezisoučtu nebo totální kolektomie.
4. Účastníci s ileostomií, kolostomií, píštělí nebo těžkou střevní stenózou.
5. Účastníci s anamnézou léčby natalizumabem, efalizumabem nebo rituximabem.
6. Účastníci, kteří začali perorálně podávat 5-ASA, probiotika nebo perorální kortikosteroidy (≤30 mg/den) během 13 dnů před první dávkou studovaného léku. Účastníci, kteří užívali tyto léky po dobu alespoň 14 dnů před první dávkou studovaného léku a kteří změnili dávkování nebo vysadili tyto léky během 13 dnů před první dávkou studovaného léku.
7. Účastníci, kteří dostali 5-ASA, kortikosteroidní klystýry/čípky, kortikosteroidní IV infuzi, perorální kortikosteroid v dávce >30 mg/den, léky na syndrom dráždivého tračníku s převládajícím průjmem nebo čínskou bylinnou medicínu pro léčbu UC (např. Daikenchuto) do 13 dnů před první dávkou studovaného léku.
8. Účastníci, kteří užívali lék proti průjmu po dobu 4 nebo více po sobě jdoucích dnů během 13 dnů před první dávkou studovaného léčiva nebo během 7 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
9. Účastníci, kteří dostali AZA nebo 6-MP během 27 dnů před první dávkou studovaného léku To se však nevztahuje na účastníky, kteří užívali tyto léky 83 nebo více dní před první dávkou studovaného léku a pokračovali v ustáleném stavu podávání dávky léčiv po dobu 27 nebo více dnů před první dávkou studovaného léčiva.
10. Účastníci, kteří dostávali cyklosporin, takrolimus, metotrexát, tofacitinib nebo jakákoli studovaná léčiva nízkomolekulární sloučeniny pro léčbu UC během 27 dnů před první dávkou studovaného léčiva.
11. Účastníci, kteří dostali adalimumab během 27 dnů před první dávkou studovaného léčiva nebo jakékoli biologické látky jiné než adalimumab během 55 dnů před první dávkou studovaného léčiva. To se však nevztahuje na účastníky, kteří tyto léky dostali lokálně (např. nitrooční injekce k léčbě věkem podmíněné makulární degenerace).
12. Účastníci, kteří byli živě očkováni do 27 dnů před první dávkou studovaného léku.
13. Účastníci, kteří podstoupili enterektomii během 27 dnů před první dávkou studovaného léku, nebo ti, u kterých se očekávalo, že během studie budou vyžadovat enterektomii.
14. Účastníci, kteří podstoupili leukocytaferézu nebo granulocytovou aferézu během 27 dnů před první dávkou studovaného léku.
15. Účastníci, kteří byli infikováni střevním patogenem včetně Clostridium difficile nebo cytomegaloviru během 27 dnů před první dávkou studovaného léku.
16. Účastníci s průkazem adenomatózních polypů tlustého střeva, které je třeba odstranit na začátku podávání studovaného léku.
17. Účastníci s anamnézou nebo komplikací slizniční dysplazie tlustého střeva.
18. Účastníci s podezřením na enteritidu jinou než UC.
19. Účastníci byli ve screeningovém testu označeni jako pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBs) nebo jako pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV). Účastníci označeni jako pozitivní na protilátky proti hepatitidě B (HBc) nebo pozitivní na protilátky proti HBs, i když jsou negativní na antigen HBs. Kritéria se však nebudou vztahovat na ty, kteří mají pouze pozitivní protilátky proti HBs kvůli očkování proti viru hepatitidy B (HBV), HBV-DNA -negativní, HCV antigen-negativní nebo HCV-RNA-negativní.
20. Účastníci, kteří mají v anamnéze tuberkulózu nebo je u nich podezření na tuberkulózu (včetně těch, jejichž nálezy v postupu zobrazování hrudníku při screeningu ukazují anamnézu tuberkulózy). Kritéria se však nebudou vztahovat na ty, kteří dokončili profylaktickou léčbu isoniazidem a kteří dostávali profylaktickou léčbu isoniazidem po dobu 21 dnů nebo déle před první dávkou studovaného léčiva (druhé mohou zahájit podávání studovaného léčiva s fází screeningu prodlouženou na maximálně 28 dní, aby se profylaktická léčba stala 21 nebo více dny).
21. Účastníci byli při screeningovém testu označeni jako pozitivní v T-SPOT nebo QuantiFERON.
22. Účastníci, kteří mají v anamnéze nebo komplikaci identifikovaného syndromu vrozené nebo získané imunodeficience (např. neklasifikovatelná imunodeficience, infekce virem lidské imunodeficience [HIV] nebo transplantace orgánů).
23. Účastníci, kteří byli postiženi extraintestinální infekcí (např. pneumonie, sepse, aktivní hepatitida nebo pyelonefritida) během 27 dnů před první dávkou studovaného léku.
24. Účastníci, kteří mají v minulosti léčbu MLN0002.
25. Kojící matky během screeningové fáze nebo ženské účastnice indikovaly pozitivní těhotenský test v moči buď při screeningu, nebo na začátku.
26. Účastníci s vážnými komplikacemi srdce, plic, jater, ledvin, metabolismu, gastrointestinálního systému, močového systému, endokrinního systému nebo krve.
27. Účastníci s anamnézou operace vyžadující celkovou anestezii během 27 dnů před první dávkou studovaného léku nebo s plánem operace vyžadující hospitalizaci během období studie.

28. Účastníci s komplikací nebo s malignitou v anamnéze To se však nevztahuje na následující účastníky;

    • Účastníci, kteří měli kurativní resekci lokalizovaného kožního bazaliomu nebo absolvovali kurativní radioterapii.
    • Účastníci, kteří nezaznamenali recidivu po dobu 1 roku nebo déle od dokončení kurativní resekce nebo kurativní radioterapie kožního spinocelulárního karcinomu.
    • Účastníci, kteří nezaznamenali recidivu po dobu 3 let nebo déle od dokončení kurativní resekce nebo kurativní radioterapie pro intraepiteliální karcinom děložního čípku.

    U účastníků s podstatně vzdálenou anamnézou malignity (např. 10 let nebo déle bez recidivy od ukončení léčby) bude zkoušející a sponzor diskutovat, aby rozhodli o způsobilosti na základě typu malignity a použité léčby.

29. Účastníci s anamnézou nebo komplikací centrální nervové poruchy, včetně mrtvice, roztroušené sklerózy, mozkového nádoru nebo neurodegenerativního onemocnění.
30. Účastníci, u kterých byly při screeningu nebo výchozím stavu nalezeny jakékoli subjektivní příznaky v kontrolním seznamu Subjective PML.

31. Účastníci, u kterých byla při screeningu zjištěna některá z následujících laboratorních abnormalit;

    • Hemoglobin ≤8 g/dl
    • Bílé krvinky ≤ 3 000/μl
    • Lymfocyty ≤500/μL
    • Krevní destičky ≤100 000/μL nebo ≥1 200 000/μL
    • Alaninaminotransferáza (ALT) nebo aspartátaminotransferáza (AST) ≥3× horní hranice normy (ULN)
    • Alkalická fosfatáza (ALP) ≥3×ULN
    • Kreatinin ≥2×ULN
32. Účastníci s anamnézou nebo komplikací závislosti na alkoholu nebo užívání nelegálních drog do jednoho roku před první dávkou studovaného léku.
33. Účastníci s anamnézou nebo komplikací psychotické poruchy, která může bránit dodržování studijních postupů.