Исследование многократных доз блокады опиоидных эффектов инъекциями бупренорфина у участников с опиоидным расстройством

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: депо бупренорфина

Участников лечили RBP-6000 300 мг в виде однократной подкожной инъекции в дни 1 и 29 после предшествующего 14-дневного периода стабилизации (от -14 дня до -1 дня) бупренорфина и налоксона (субоксона). Испытания состоят из участников, получающих в течение трех дней подряд внутримышечные (IM) инъекции гидроморфона в дозах 0 мг (плацебо), 6 мг и 18 мг в течение недель 1-12 в рандомизированном последовательном порядке.

Лекарство: Бупренорфин

Подкожная депо-инъекция бупренорфина 300 мг была доставлена ​​с использованием системы доставки ATRIGEL® в дни исследования 1 и 29. По мере разложения депо бупренорфин высвобождается в системный кровоток в течение длительного периода времени.

Другие имена:

• РБП-6000
• Подкожный бупренорфин

Лекарство: бупренорфин и налоксон

Бупренорфин и налоксон (сублингвальная пленка SUBOXONE®) дается участникам в дни от -14 до дня -1 (период стабилизации сублингвальной пленки SUBOXONE®) или как только они начинают испытывать симптомы отмены. Подъязычную пленку SUBOXONE можно первоначально вводить несколько раз в день до тех пор, пока не будет установлена ​​стабильная доза от 8 до 24 мг в день.

Другие имена:

• Сублингвальная пленка SUBOXONE®

Лекарство: гидроморфон

Гидроморфон внутримышечно вводят в течение периода скрининга (дни от -17 до -15), в дни от -3 до -1 в течение периода стабилизации бупренорфина и налоксона (подъязычная пленка SUBOXONE) и еженедельно в течение 12-недельного периода лечения после введения РБП-6000. Каждое испытание состоит из 3 дней, в течение которых участникам случайным образом вводят 0 мг (плацебо), 6 мг и 18 мг гидроморфона посредством внутримышечной (IM) инъекции ежедневно в различных слепых последовательностях.

Кроме того, гидроморфон также можно заработать во время дневных сеансов заданий с усиливающими эффектами до той же рандомизированной дозы, полученной в испытании гидроморфона этим утром (или можно выбрать деньги).

Другие имена:

• дигидроморфинон

Лекарство: плацебо

Плацебо для гидроморфона, вводимого посредством внутримышечной инъекции во время каждой провокации.

Другие имена:

• 0,45% физиологический раствор

Опиоидная блокада после введения гидроморфона, измеренная с использованием субъективной оценки опиоидных эффектов на вопрос «Нравится ли вам наркотик?» Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) на 1-4 неделе, проанализированная смешанной моделью для повторных измерений

Основная цель исследования состояла в том, чтобы определить, не уступает ли опиоидный блокирующий эффект первой инъекции бупренорфина 300 мг (RBP-6000) в день 1 эффекту плацебо при воздействии гидроморфона.

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает полное отсутствие, а 100 означает крайнее пристрастие к наркотику за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона в дни провокации, указанные в поле временных рамок. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо.

Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Усиливающие эффекты (точка останова) по неделям исследования, проанализированные с помощью смешанной модели для повторных измерений

Этот результат сообщает о наблюдаемых значениях, используемых в конечной точке «Изменение по сравнению с плацебо…».

Задания с усиливающими эффектами начались >= через 5 часов после введения гидроморфона. Участники сделали 12 выборов между тем, чтобы работать за количество гидроморфона, принятого в тот день, или за деньги. Значение точки останова гидроморфона присваивается наивысшему уровню заработанных единиц гидроморфона, при этом 1 единица имеет значение точки останова 5 и 12 единиц со значением 2160.

Дисперсионный анализ смешанных эффектов с повторными измерениями (ANOVA) был выполнен с логарифмически преобразованным значением точки разрыва гидроморфона в качестве зависимой переменной с периодом, последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона, в качестве случайного эффекта.

Блокада достигается, если верхняя граница 95% доверительного интервала <= пределу не меньшей эффективности, равному 11.

Усиление эффектов ежедневного рандомизированного испытания гидроморфоном, измеренное средним значением точки разрыва гидроморфона на неделях 1-12

Способность RBP-6000 снижать усиливающий эффект гидроморфона используется как альтернатива гидроморфону.

Задания по усилению эффектов начинались не ранее, чем через 5 часов после рандомизированного введения гидроморфона каждый день. В каждом тесте участник делал 12 выборов между предпочтением работы за количество гидроморфона, принятого ранее в тот же день, или за деньги (таким образом, каждый выбор имеет шкалу от 0 до 12). Значение контрольной точки гидроморфона — это отношение наибольшего количества вариантов выбора гидроморфона к наибольшему количеству вариантов выбора денег. Затем значения контрольных точек гидроморфона анализировали по неделям с использованием модели смешанных эффектов повторных измерений с периодом, последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона, в качестве случайного эффекта. Анализы проводили по значению точки разрыва log10 трансформированного гидроморфона.

Участники с нежелательными явлениями, возникшими при лечении (TEAE)

TEAE = любое неблагоприятное медицинское явление, которое развивается или ухудшается по степени тяжести после введения исследуемого препарата и не обязательно имеет причинно-следственную связь с исследуемым препаратом. Тяжесть оценивалась исследователем по шкале от легкой, средней и тяжелой, где тяжелая = выраженное ограничение активности. Связь НЯ с лечением определялась исследователем. Серьезные НЯ включают смерть, опасное для жизни нежелательное явление, госпитализацию в стационар или продление существующей госпитализации, стойкую или значительную инвалидность или недееспособность, врожденную аномалию или врожденный дефект, ИЛИ серьезное медицинское событие, которое поставило под угрозу пациента и потребовало вмешательства для предотвращения одного из результаты, перечисленные выше.

Все нежелательные явления, произошедшие в период с 1-го по 91-й день, регистрируются в группе лечения депо-бупренорфином.

Неблагоприятные события, которые произошли в день провокации гидроморфоном, также сообщаются в соответствующей группе провокации гидроморфоном.

Концентрации бупренорфина в плазме крови по неделям исследования

График отбора проб ПК:

• День от -17 до -15: перед введением гидроморфона
• День -4: перед админом Suboxone
• День 2: через 24 часа после администрирования RBP-6000
• Дни 5-7, 12-14, 19-21 и 26-28: непосредственно перед введением гидроморфона.
• Дни 29: до администратора RBP-6000
• День 30: через 24 часа после введения RBP-6000.
• Дни 33–35, 40–42, 47–49, 54–56, 61–63, 68–70, 75–77 и 82–84: непосредственно перед введением гидроморфона.

Прогнозируемая занятость мю-опиоидных рецепторов (μORO) по средним концентрациям бупренорфина и неделе исследования

Популяционная фармакокинетическая/фармакодинамическая (ФК/ФД) модель была разработана для моделирования взаимосвязи между концентрациями бупренорфина в плазме и μORO головного мозга на основе 2 опубликованных клинических испытаний. В этой модели использовались индивидуальные концентрации бупренорфина в плазме, измеренные для получения индивидуальных прогнозов muORO, которые были дополнительно описаны с использованием сводной статистики. Связь между концентрацией бупренорфина в плазме и μORO лучше всего описывается моделью максимального эффекта (Emax):

µORO = E(max)*Cp / EC(50) + Cp

Где Cp — концентрация бупренорфина в плазме, Emax — максимальное μORO, а EC50 — концентрация бупренорфина в плазме, которая, как ожидается, достигнет 50% от максимального μORO. Предполагалась прямая (мгновенная) связь между концентрацией бупренорфина в плазме и µORO, т.е. без задержки уравновешивания.

Формат заголовка строки: Неделя исследования: концентрации бупренорфина в плазме для контрольных доз плацебо/6 мг/18 мг.

Изменение усиливающих эффектов по сравнению с плацебо (контрольная точка) в зависимости от недели исследования и смоделированной занятости мю-опиоидных рецепторов (μORO)

Эта конечная точка исследует корреляцию между усиливающими эффектами гидроморфона и смоделированной занятостью мю-опиоидных рецепторов.

Данные представляются как изменение среднеквадратичного значения по методу наименьших квадратов от плацебо преобразованных значений Log10 для подкрепляющих эффектов. Задания с усиливающими эффектами начались >= через 5 часов после введения гидроморфона. Участники сделали 12 выборов между тем, чтобы работать за количество гидроморфона, принятого в тот день, или за деньги. Значение точки останова гидроморфона присваивается наивысшему уровню заработанных единиц гидроморфона, при этом 1 единица имеет значение точки останова 5 и 12 единиц со значением 2160.

Изменение по сравнению с плацебо рассчитывали как результат активного испытания - результат испытания плацебо. Значения, приближающиеся к 0 (подразумевающие небольшую разницу между результатом активной провокации и результатом плацебо-проблемы), указывают на эффективность опиоидной блокады.

Заголовки строк включают «Неделя исследования»: прогнозируемая занятость мю-опиоидных рецепторов при контрольных дозах 6 мг / 18 мг.

Оценка по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) за «Нравится ли вам наркотик?» по учебным неделям, проанализировано с помощью смешанной модели для повторных измерений

Этот результат сообщает о наблюдаемых значениях, используемых в конечной точке «Изменение по сравнению с плацебо…».

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает полное отсутствие, а 100 означает крайнее пристрастие к наркотику за 30 минут до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120. , 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо.

Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Блокада достигается, если верхняя граница 95% доверительного интервала <= пределу не меньшей эффективности, равному 11.

Отличие от плацебо в балле ВАШ для «Нравится ли вам препарат?» по неделе исследования и смоделированной занятости мю-опиоидных рецепторов (μORO)

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает полное отсутствие, а 100 означает крайнее пристрастие к наркотику за 30 минут до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120. , 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо. Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Изменение по сравнению с плацебо рассчитывали как результат активного испытания - результат испытания плацебо. Значения, приближающиеся к 0 (подразумевающие небольшую разницу между результатом активной провокации и результатом плацебо-проблемы), указывают на эффективность опиоидной блокады.

Заголовки строк включают «Неделя исследования»: средняя прогнозируемая занятость мю-опиоидных рецепторов для контрольных доз 6 мг / 18 мг.

Оценка VAS за «Как высоко вы сейчас?» по учебным неделям, проанализировано с помощью смешанной модели для повторных измерений

Этот результат сообщает о наблюдаемых значениях, используемых в конечной точке «Изменение по сравнению с плацебо…».

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает отсутствие, а 100 означает максимальное воздействие препарата за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо.

Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Блокада достигается, если верхняя граница 95% доверительного интервала <= пределу не меньшей эффективности, равному 11.

Отличие от плацебо в оценке VAS для «Насколько высоко вы сейчас?» по неделе исследования и смоделированной занятости мю-опиоидных рецепторов (μORO)

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает отсутствие, а 100 означает максимальное воздействие препарата за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо. Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Изменение по сравнению с плацебо рассчитывали как результат активного испытания - результат испытания плацебо. Значения, приближающиеся к 0 (подразумевающие небольшую разницу между результатом активной провокации и результатом плацебо-проблемы), указывают на эффективность опиоидной блокады.

Заголовки строк включают Неделю исследования: средняя прогнозируемая занятость мю-опиоидных рецепторов 6 мг / 18 мг.

Оценка VAS за «Чувствуете ли вы какой-либо эффект от наркотиков?» по учебным неделям, проанализировано с помощью смешанной модели для повторных измерений

Этот результат сообщает о наблюдаемых значениях, используемых в конечной точке «Изменение по сравнению с плацебо…».

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает «нет вообще», а 100 означает наиболее сильный эффект препарата за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо.

Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Блокада достигается, если верхняя граница 95% доверительного интервала <= пределу не меньшей эффективности, равному 11.

Отличие от плацебо в баллах ВАШ для «Чувствуете ли вы какое-либо действие препарата?» по неделе исследования и смоделированной занятости мю-опиоидных рецепторов (μORO)

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает «нет вообще», а 100 означает наиболее сильный эффект препарата за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо. Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Изменение по сравнению с плацебо рассчитывали как результат активного испытания - результат испытания плацебо. Значения, приближающиеся к 0 (подразумевающие небольшую разницу между результатом активной провокации и результатом плацебо-проблемы), указывают на эффективность опиоидной блокады.

Заголовки строк включают «Неделя исследования»: средняя прогнозируемая занятость мю-опиоидных рецепторов для контрольных доз 6 мг / 18 мг.

Оценка по ВАШ за «Есть ли у препарата хорошие эффекты?» по учебным неделям, проанализировано с помощью смешанной модели для повторных измерений

Этот результат сообщает о наблюдаемых значениях, используемых в конечной точке «Изменение по сравнению с плацебо…».

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает отсутствие вообще, а 100 означает очень хороший эффект за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо.

Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Блокада достигается, если верхняя граница 95% доверительного интервала <= пределу не меньшей эффективности, равному 11.

Отличие от плацебо в баллах ВАШ для «Есть ли у препарата хорошие эффекты?» по неделе исследования и смоделированной занятости мю-опиоидных рецепторов (μORO)

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает отсутствие вообще, а 100 означает очень хороший эффект за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо. Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Изменение по сравнению с плацебо рассчитывали как результат активного испытания - результат испытания плацебо. Значения, приближающиеся к 0 (подразумевающие небольшую разницу между результатом активной провокации и результатом плацебо-проблемы), указывают на эффективность опиоидной блокады.

Заголовки строк включают «Неделя исследования»: средняя прогнозируемая занятость мю-опиоидных рецепторов для контрольных доз 6 мг / 18 мг.

Оценка VAS за «Есть ли у препарата какие-либо плохие эффекты?» по учебным неделям, проанализировано с помощью смешанной модели для повторных измерений

Этот результат сообщает о наблюдаемых значениях, используемых в конечной точке «Изменение по сравнению с плацебо…».

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), которая варьировалась от 0 до 100, где 0 означает отсутствие вообще, а 100 означает крайне неблагоприятный эффект за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо.

Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Блокада достигается, если верхняя граница 95% доверительного интервала <= пределу не меньшей эффективности, равному 11.

Отличие от плацебо в баллах ВАШ для «Есть ли у препарата какие-либо плохие эффекты?» по неделе исследования и смоделированной занятости мю-опиоидных рецепторов (μORO)

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ), которая варьировалась от 0 до 100, где 0 означает отсутствие вообще, а 100 означает крайне неблагоприятный эффект за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо. Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Изменение по сравнению с плацебо рассчитывали как результат активного испытания - результат испытания плацебо. Значения, приближающиеся к 0 (подразумевающие небольшую разницу между результатом активной провокации и результатом плацебо-проблемы), указывают на эффективность опиоидной блокады.

Заголовки строк включают «Неделя исследования»: средняя прогнозируемая занятость мю-опиоидных рецепторов для контрольных доз 6 мг / 18 мг.

Оценка VAS для «Вы чувствуете себя успокоенным?» по учебным неделям, проанализировано с помощью смешанной модели для повторных измерений

Этот результат сообщает о наблюдаемых значениях, используемых в конечной точке «Изменение по сравнению с плацебо…».

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает полное отсутствие, а 100 означает самую сильную седацию за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90. , 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо.

Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Блокада достигается, если верхняя граница 95% доверительного интервала <= пределу не меньшей эффективности, равному 11.

Отличие от плацебо в оценке ВАШ для «Чувствуете ли вы себя успокоенным?» по неделе исследования и смоделированной занятости мю-опиоидных рецепторов (μORO)

Участники заполнили визуальную аналоговую шкалу (ВАШ) в диапазоне от 0 до 100, где 0 означает полное отсутствие, а 100 означает самую сильную седацию за 30 минут (± 5 минут) до и 15, 30, 45, 60, 75, 90. , 120, 150, 180, 210, 240, 270 и 300 минут (± 5 минут) после введения гидроморфона. Рассматриваемым препаратом был гидроморфон (6 или 18 мг) или плацебо. Для каждой недели провокации гидроморфоном для анализа использовалась модель смешанных эффектов с периодом (где период представляет собой день), последовательностью гидроморфона и дозой гидроморфона в качестве фиксированных эффектов и субъектом, вложенным в последовательность гидроморфона в качестве случайного эффекта.

Изменение по сравнению с плацебо рассчитывали как результат активного испытания - результат испытания плацебо. Значения, приближающиеся к 0 (подразумевающие небольшую разницу между результатом активной провокации и результатом плацебо-проблемы), указывают на эффективность опиоидной блокады.

Заголовки строк включают «Неделя исследования»: средняя прогнозируемая занятость мю-опиоидных рецепторов для контрольных доз 6 мг / 18 мг.