阿片类药物障碍患者注射丁丙诺啡阻断阿片类药物效应的多剂量研究

• RBP-6000
• 皮下注射丁丙诺啡

• SUBOXONE® 舌下膜

氢吗啡酮 IM 挑战在筛选期间（第 -17 至 -15 天）、丁丙诺啡和纳洛酮（SUBOXONE 舌下膜）稳定期间的第 -3 至 -1 天以及在给药后的 12 周治疗期间每周进行RBP-6000。 每个挑战包括 3 天，在此期间参与者每天以不同的盲法顺序通过肌内 (IM) 注射随机给予 0 毫克（安慰剂）、6 毫克和 18 毫克氢吗啡酮。

此外，氢吗啡酮也可以在下午的强化效果任务课程中获得，最高可达当天早上在氢吗啡酮挑战中接受的相同随机剂量（或者可以选择金钱）。

• 双氢吗啡酮

• 0.45%生理盐水

该研究的主要目的是确定在第 1 天首次注射丁丙诺啡 300 毫克 (RBP-6000) 时，在受到氢吗啡酮挑战时，阿片类药物的阻断效果是否不亚于安慰剂。

参与者完成了范围为 0 - 100 的视觉模拟量表 (VAS)，其中 0 表示完全不喜欢，100 表示在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、在时间范围字段中列出的挑战日，氢吗啡酮给药后 75、90、120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。

对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

该结果报告了在随后的“从安慰剂改变......”端点中使用的观察值。

强化效果任务在氢吗啡酮挑战后 >= 5 小时开始。 参与者做出了 12 个选择，要么是为了当天服用的氢吗啡酮剂量，要么是为了钱。 氢吗啡酮折点值分配给获得的氢吗啡酮单位的最高水平，其中 1 个单位的折点值为 5，12 个单位的值为 2160。

重复测量混合效应方差分析 (ANOVA) 以对数转换的氢吗啡酮折点值作为因变量，周期、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

如果 95% 置信区间的上限 <= 非劣效性界值 11，则实现封锁。

RBP-6000 降低氢吗啡酮增强作用的能力使金钱成为氢吗啡酮的替代选择。

强化效果任务在每天随机给予氢吗啡酮后不早于 5 小时开始。 每项测试都由参与者做出 12 项选择，选择是优先考虑为当天早些时候服用的氢吗啡酮剂量工作还是为金钱工作（因此每个选择的等级为 0-12）。 氢吗啡酮断点值是氢吗啡酮的最高选择数与金钱的最高选择数之比。 然后使用重复测量混合效应模型按周分析氢吗啡酮断点值，其中周期、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。 对 log10 转换的氢吗啡酮折点值进行了分析。

TEAE=任何在研究药物给药后严重程度发展或恶化的不良医学事件，不一定与研究药物有因果关系。 严重程度由研究者按照轻度、中度和重度的等级进行评定，重度=活动明显受限。 AE 与治疗的关系由研究者确定。 严重 AE 包括死亡、危及生命的不良事件、住院治疗或现有住院治疗的延长、持续或严重的残疾或无行为能力、先天性异常或出生缺陷，或危及患者并需要干预以防止以下之一的重要医疗事件上面列出的结果。

第 1 天到第 91 天之间发生的所有不良事件均在 Depot 丁丙诺啡治疗组下报告。

氢吗啡酮挑战当天发生的不良事件也在适当的氢吗啡酮挑战组下报告。

PK 抽样时间表：

• -17 至 -15 天：氢吗啡酮给药前
• 第-4 天：Suboxone admin 之前
• 第 2 天：RBP-6000 给药后 24 小时
• 第 5-7、12-14、19-21 和 26-28 天：氢吗啡酮给药前
• 第 29 天：RBP-6000 给药前
• 第 30 天：RBP-6000 给药后 24 小时
• 第 33-35、40-42、47-49、54-56、61-63、68-70、75-77 和 82-84 天：氢吗啡酮给药前

基于 2 项已发表的临床试验，开发了群体药代动力学/药效学 (PK/PD) 模型来模拟丁丙诺啡血浆浓度与脑 μORO 之间的关系。 该模型使用测量的个体丁丙诺啡血浆浓度来推导 muORO 个体预测，这些预测使用汇总统计进一步描述。 最大效应 (Emax) 模型最好地描述了丁丙诺啡血浆浓度与 μORO 之间的关系：

µORO = E(max)*Cp / EC(50) + Cp

其中 Cp 是丁丙诺啡的血浆浓度，Emax 是最大 μORO，EC50 是预期达到最大 μORO 的 50% 的丁丙诺啡血浆浓度。 假设丁丙诺啡血浆浓度与 μORO 之间存在直接（瞬时）关系，即没有平衡延迟。

行标题格式：研究周：安慰剂/6 毫克/18 毫克挑战剂量的丁丙诺啡血浆浓度

该终点探讨了氢吗啡酮的增强作用与模拟的 μ 阿片受体占用之间的相关性。

数据报告为从安慰剂最小二乘平均值的 Log10 转换值的变化，以增强效果。 强化效果任务在氢吗啡酮挑战后 >= 5 小时开始。 参与者做出了 12 个选择，要么是为了当天服用的氢吗啡酮剂量，要么是为了钱。 氢吗啡酮折点值分配给获得的氢吗啡酮单位的最高水平，其中 1 个单位的折点值为 5，12 个单位的值为 2160。

安慰剂的变化计算为主动挑战结果 - 安慰剂挑战结果。 接近 0 的值（意味着主动挑战结果和安慰剂挑战结果之间几乎没有差异）表明阿片类药物阻断的有效性。

行标题包括 Study Week：预测的 6 mg / 18 mg 挑战剂量的阿片受体占用率

该结果报告了在随后的“从安慰剂改变......”端点中使用的观察值。

参与者完成了一个范围从 0 到 100 的视觉模拟量表 (VAS)，其中 0 表示根本不喜欢，100 表示在 30 分钟前和 15、30、45、60、75、90、120 时最喜欢这种药物、氢吗啡酮激发后 150、180、210、240、270 和 300 分钟。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。

对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

如果 95% 置信区间的上限 <= 非劣效性界值 11，则实现封锁。

参与者完成了一个范围从 0 到 100 的视觉模拟量表 (VAS)，其中 0 表示根本不喜欢，100 表示在 30 分钟前和 15、30、45、60、75、90、120 时最喜欢这种药物、氢吗啡酮激发后 150、180、210、240、270 和 300 分钟。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。 对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

安慰剂的变化计算为主动挑战结果 - 安慰剂挑战结果。 接近 0 的值（意味着主动挑战结果和安慰剂挑战结果之间几乎没有差异）表明阿片类药物阻断的有效性。

行标题包括 Study Week：6 mg / 18 mg 挑战剂量的平均预测 mu 阿片受体占用

该结果报告了在随后的“从安慰剂改变......”端点中使用的观察值。

参与者完成了范围为 0 - 100 的视觉模拟量表 (VAS)，其中 0 表示完全没有，100 表示药物在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、氢吗啡酮激发后 75、90、120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。

对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

如果 95% 置信区间的上限 <= 非劣效性界值 11，则实现封锁。

参与者完成了范围为 0 - 100 的视觉模拟量表 (VAS)，其中 0 表示完全没有，100 表示药物在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、氢吗啡酮激发后 75、90、120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。 对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

安慰剂的变化计算为主动挑战结果 - 安慰剂挑战结果。 接近 0 的值（意味着主动挑战结果和安慰剂挑战结果之间几乎没有差异）表明阿片类药物阻断的有效性。

行标题包括 Study Week：平均预测的 mu 阿片受体占有率 6 mg / 18 mg

该结果报告了在随后的“从安慰剂改变......”端点中使用的观察值。

参与者完成了范围为 0 - 100 的视觉模拟量表 (VAS)，其中 0 表示完全没有，100 表示最极端的药物作用发生在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、75、氢吗啡酮激发后 90、120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。

对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

如果 95% 置信区间的上限 <= 非劣效性界值 11，则实现封锁。

参与者完成了范围为 0 - 100 的视觉模拟量表 (VAS)，其中 0 表示完全没有，100 表示最极端的药物作用发生在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、75、氢吗啡酮激发后 90、120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。 对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

安慰剂的变化计算为主动挑战结果 - 安慰剂挑战结果。 接近 0 的值（意味着主动挑战结果和安慰剂挑战结果之间几乎没有差异）表明阿片类药物阻断的有效性。

行标题包括 Study Week：6 mg / 18 mg 挑战剂量的平均预测 mu 阿片受体占用

该结果报告了在随后的“从安慰剂改变......”端点中使用的观察值。

参与者完成了一个视觉模拟量表（VAS），范围从 0 - 100，其中 0 表示完全没有，100 表示在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、75、氢吗啡酮激发后 90、120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。

对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

如果 95% 置信区间的上限 <= 非劣效性界值 11，则实现封锁。

参与者完成了一个视觉模拟量表（VAS），范围从 0 - 100，其中 0 表示完全没有，100 表示在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、75、氢吗啡酮激发后 90、120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。 对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

安慰剂的变化计算为主动挑战结果 - 安慰剂挑战结果。 接近 0 的值（意味着主动挑战结果和安慰剂挑战结果之间几乎没有差异）表明阿片类药物阻断的有效性。

行标题包括 Study Week：6 mg / 18 mg 挑战剂量的平均预测 mu 阿片受体占用

该结果报告了在随后的“从安慰剂改变......”端点中使用的观察值。

参与者完成了一个视觉模拟量表 (VAS)，范围从 0 - 100，其中 0 表示完全没有，100 表示最严重的不良影响发生在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、75、氢吗啡酮激发后 90、120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。

对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

如果 95% 置信区间的上限 <= 非劣效性界值 11，则实现封锁。

参与者完成了一个视觉模拟量表 (VAS)，范围从 0 - 100，其中 0 表示完全没有，100 表示最严重的不良影响发生在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、75、氢吗啡酮激发后 90、120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。 对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

安慰剂的变化计算为主动挑战结果 - 安慰剂挑战结果。 接近 0 的值（意味着主动挑战结果和安慰剂挑战结果之间几乎没有差异）表明阿片类药物阻断的有效性。

行标题包括 Study Week：6 mg / 18 mg 挑战剂量的平均预测 mu 阿片受体占用

该结果报告了在随后的“从安慰剂改变......”端点中使用的观察值。

参与者完成了范围为 0 - 100 的视觉模拟量表 (VAS)，其中 0 表示完全没有，100 表示在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、75、90 之前最极端的镇静、氢吗啡酮激发后 120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。

对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

如果 95% 置信区间的上限 <= 非劣效性界值 11，则实现封锁。

参与者完成了范围为 0 - 100 的视觉模拟量表 (VAS)，其中 0 表示完全没有，100 表示在 30 分钟（± 5 分钟）之前和 15、30、45、60、75、90 之前最极端的镇静、氢吗啡酮激发后 120、150、180、210、240、270 和 300 分钟（± 5 分钟）。 所讨论的药物是氢吗啡酮（6 或 18 毫克）或安慰剂。 对于每个氢吗啡酮挑战周，使用混合效应模型进行分析，其中周期（周期为天）、氢吗啡酮序列和氢吗啡酮剂量作为固定效应，受试者嵌套在氢吗啡酮序列中作为随机效应。

安慰剂的变化计算为主动挑战结果 - 安慰剂挑战结果。 接近 0 的值（意味着主动挑战结果和安慰剂挑战结果之间几乎没有差异）表明阿片类药物阻断的有效性。

行标题包括 Study Week：6 mg / 18 mg 挑战剂量的平均预测 mu 阿片受体占用