Studio a dosi multiple sul blocco degli effetti degli oppioidi mediante iniezioni di buprenorfina nei partecipanti con disturbo da oppioidi

SPERIMENTALE: buprenorfina di deposito

I partecipanti sono stati trattati con RBP-6000 300 mg in una singola iniezione sottocutanea nei giorni 1 e 29 dopo un precedente periodo di stabilizzazione di 14 giorni (dal giorno -14 al giorno -1) di buprenorfina e naloxone (SUBOXONE). Le sfide consistono in partecipanti che ricevono per tre giorni consecutivi iniezioni intramuscolari (IM) di dosi di idromorfone 0 mg (placebo), 6 mg e 18 mg durante le settimane 1-12 in ordine sequenziale randomizzato.

Droga: Buprenorfina

Nei giorni 1 e 29 dello studio è stata somministrata un'iniezione depot sottocutanea di buprenorfina 300 mg utilizzando il sistema di somministrazione ATRIGEL®. Quando il deposito si degrada, la buprenorfina viene rilasciata nella circolazione sistemica per un lungo periodo di tempo.

Altri nomi:

• RBP-6000
• Buprenorfina sottocutanea

Droga: buprenorfina e naloxone

La buprenorfina e il naloxone (film sublinguale SUBOXONE®) vengono somministrati ai partecipanti dal giorno -14 al giorno -1 (il periodo di stabilizzazione del film sublinguale SUBOXONE) o non appena iniziano a manifestare sintomi di astinenza. Il film sublinguale SUBOXONE può essere inizialmente somministrato più volte al giorno fino a stabilire una dose stabile tra 8 mg e 24 mg al giorno.

Altri nomi:

• Pellicola sublinguale SUBOXONE®

Droga: idromorfone

I test di idromorfone IM vengono somministrati durante il periodo di screening (giorni da -17 a -15), nei giorni da -3 a -1 durante il periodo di stabilizzazione con buprenorfina e naloxone (film sublinguale SUBOXONE) e settimanalmente durante il periodo di trattamento di 12 settimane dopo la somministrazione di RBP-6000. Ogni sfida consiste in 3 giorni durante i quali ai partecipanti vengono somministrati in modo casuale 0 mg (placebo), 6 mg e 18 mg di idromorfone tramite iniezione intramuscolare (IM) al giorno in diverse sequenze in cieco.

Inoltre, l'idromorfone può essere guadagnato anche durante le sessioni pomeridiane di compiti con effetti di rinforzo fino alla stessa dose randomizzata ricevuta nella sfida dell'idromorfone quella mattina (o si può scegliere il denaro).

Altri nomi:

• diidromorfinone

Droga: placebo

Placebo per idromorfone somministrato tramite iniezione intramuscolare durante ogni sfida.

Altri nomi:

• Soluzione fisiologica allo 0,45%.

Blocco degli oppioidi in seguito alla somministrazione di idromorfone Challenge misurato utilizzando la valutazione soggettiva degli effetti degli oppioidi per la domanda "Ti piace il farmaco?" Scala analogica visiva (VAS) alle settimane 1-4 analizzata dal modello misto per misure ripetute

L'obiettivo primario dello studio era determinare se l'effetto di blocco degli oppioidi per la prima iniezione di buprenorfina 300 mg (RBP-6000) il giorno 1 non fosse inferiore al placebo quando stimolato dall'idromorfone.

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che indica il gradimento più estremo del farmaco 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo la somministrazione di idromorfone nei giorni di sfida elencati nel campo del periodo di tempo. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo.

Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

Effetti di rinforzo (punto di rottura) per settimana di studio analizzati dal modello misto per misure ripetute

Questo risultato riporta i valori osservati utilizzati nell'endpoint "Change from Placebo...." che segue.

Le attività relative agli effetti di rinforzo sono iniziate >= 5 ore dopo la sfida con l'idromorfone. I partecipanti hanno fatto 12 scelte tra una preferenza per lavorare per la quantità di idromorfone dosata quel giorno o per soldi. Il valore del punto di interruzione dell'idromorfone viene assegnato al livello più alto di unità di idromorfone guadagnate, con 1 unità con un valore di punto di interruzione di 5 e 12 unità con un valore di 2160.

È stata eseguita un'analisi della varianza a effetti misti a misure ripetute (ANOVA) con il valore del punto di interruzione dell'idromorfone trasformato in log come variabile dipendente con periodo, sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

Il blocco è raggiunto se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% è <= al margine di non inferiorità di 11.

Effetti di rinforzo della sfida giornaliera randomizzata dell'idromorfone misurata dal valore medio del punto di rottura dell'idromorfone alle settimane 1-12

La capacità di RBP-6000 di ridurre gli effetti di rinforzo dell'idromorfone ha utilizzato il denaro come alternativa scelta all'idromorfone.

Effetti di rinforzo Le attività sono iniziate non prima di 5 ore dopo la somministrazione randomizzata di idromorfone per ogni giorno. Ogni test consisteva nel fatto che il partecipante facesse 12 scelte tra una preferenza per lavorare per la quantità di idromorfone dosata prima quel giorno o per denaro (ogni scelta ha quindi una scala da 0 a 12). Il valore del punto di rottura dell'idromorfone è il rapporto tra il maggior numero di scelte per l'idromorfone e il maggior numero di scelte per denaro. I valori del punto di interruzione dell'idromorfone sono stati quindi analizzati per settimana utilizzando un modello a effetti misti a misure ripetute con periodo, sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale. Le analisi sono state effettuate sul valore del punto di rottura dell'idromorfone trasformato in log10.

Partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (TEAE)

TEAE=qualsiasi evento medico sfavorevole che si sviluppa o peggiora in gravità dopo la somministrazione del farmaco in studio e non ha necessariamente una relazione causale con il farmaco in studio. La gravità è stata valutata dall'investigatore su una scala di lieve, moderata e grave, con grave = una marcata limitazione dell'attività. La relazione tra AE e trattamento è stata determinata dallo sperimentatore. Gli eventi avversi gravi comprendono la morte, un evento avverso potenzialmente letale, il ricovero ospedaliero o il prolungamento del ricovero esistente, disabilità o incapacità persistente o significativa, un'anomalia congenita o un difetto congenito, OPPURE un evento medico importante che ha messo a rischio il paziente e ha richiesto un intervento per prevenire uno dei gli esiti sopra elencati.

Tutti gli eventi avversi che si sono verificati tra il giorno 1 e il giorno 91 sono riportati nel braccio di trattamento con buprenorfina Depot.

Gli eventi avversi che si sono verificati il ​​giorno di un test con idromorfone sono riportati anche sotto il braccio appropriato del test con idromorfone.

Concentrazioni plasmatiche di buprenorfina riassunte per settimana di studio

Programma di campionamento PK:

• Giorno da -17 a -15: prima della somministrazione dell'idromorfone
• Giorno -4: prima dell'amministratore di Suboxone
• Giorno 2: 24 ore dopo l'amministrazione di RBP-6000
• Giorni 5-7, 12-14, 19-21 e 26-28: immediatamente prima della somministrazione di idromorfone
• Giorni 29: prima dell'amministratore di RBP-6000
• Giorno 30: 24 ore dopo l'amministrazione di RBP-6000
• Giorni 33-35, 40-42, 47-49, 54-56, 61-63, 68-70, 75-77 e 82-84: immediatamente prima della somministrazione dell'idromorfone

Occupazione dei recettori oppioidi mu prevista (μORO) per concentrazione media di buprenorfina e settimana di studio

È stato sviluppato un modello farmacocinetico/farmacodinamico (PK/PD) di popolazione per modellare la relazione tra le concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e il μORO cerebrale sulla base di 2 studi clinici pubblicati. Questo modello ha utilizzato le singole concentrazioni plasmatiche di buprenorfina misurate per ricavare previsioni individuali di muORO che sono state ulteriormente descritte utilizzando statistiche riassuntive. La relazione tra concentrazione plasmatica di buprenorfina e μORO è stata meglio descritta da un modello di effetto massimo (Emax):

µORO = E(max)*Cp / EC(50) + Cp

Dove Cp è la concentrazione plasmatica di buprenorfina, Emax è il μORO massimo ed EC50 è la concentrazione plasmatica di buprenorfina che dovrebbe raggiungere il 50% del μORO massimo. È stata ipotizzata una relazione diretta (istantanea) tra la concentrazione plasmatica di buprenorfina e µORO, cioè senza ritardo di equilibrio.

Formato del titolo della riga: Settimana di studio: concentrazioni plasmatiche di buprenorfina per i dosaggi di confronto con placebo/6 mg/18 mg

Variazione rispetto al placebo degli effetti di rinforzo (punto di interruzione) per settimana di studio e occupazione simulata del recettore degli oppioidi mu (μORO)

Questo endpoint esplora la correlazione tra gli effetti rinforzanti dell'idromorfone e l'occupazione simulata del recettore mu degli oppioidi.

I dati sono riportati come variazione rispetto alla media dei minimi quadrati del placebo dei valori trasformati Log10 per gli effetti di rinforzo. Le attività relative agli effetti di rinforzo sono iniziate >= 5 ore dopo la sfida con l'idromorfone. I partecipanti hanno fatto 12 scelte tra una preferenza per lavorare per la quantità di idromorfone dosata quel giorno o per soldi. Il valore del punto di interruzione dell'idromorfone viene assegnato al livello più alto di unità di idromorfone guadagnate, con 1 unità con un valore di punto di interruzione di 5 e 12 unità con un valore di 2160.

La variazione rispetto al placebo è stata calcolata come risultato Active Challenge - risultato Placebo Challenge. I valori che si avvicinano a 0 (che implicano una piccola differenza tra il risultato del test attivo e il risultato del test placebo) indicano l'efficacia del blocco degli oppioidi.

I titoli delle righe includono Settimana di studio: occupazione prevista del recettore oppioide mu per dosaggi di sfida da 6 mg/18 mg

Punteggio Visual Analog Scale (VAS) per "Ti piace la droga?" dalla settimana di studio analizzata dal modello misto per misure ripetute

Questo risultato riporta i valori osservati utilizzati nell'endpoint "Change from Placebo...." che segue.

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che indica il gradimento più estremo del farmaco 30 minuti prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 , 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti dopo la sfida con l'idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo.

Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

Il blocco è raggiunto se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% è <= al margine di non inferiorità di 11.

Modifica rispetto al placebo nel punteggio VAS per "Ti piace la droga?" per settimana di studio e occupazione simulata del recettore degli oppioidi mu (μORO)

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che indica il gradimento più estremo del farmaco 30 minuti prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 , 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti dopo la sfida con l'idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo. Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

La variazione rispetto al placebo è stata calcolata come risultato Active Challenge - risultato Placebo Challenge. I valori che si avvicinano a 0 (che implicano una piccola differenza tra il risultato del test attivo e il risultato del test placebo) indicano l'efficacia del blocco degli oppioidi.

I titoli delle righe includono Settimana di studio: occupazione media prevista del recettore mu degli oppioidi per dosaggi di sfida da 6 mg/18 mg

Punteggio VAS per "Quanto sei alto in questo momento?" dalla settimana di studio analizzata dal modello misto per misure ripetute

Questo risultato riporta i valori osservati utilizzati nell'endpoint "Change from Placebo...." che segue.

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che significa il livello più estremo del farmaco 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo il test dell'idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo.

Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

Il blocco è raggiunto se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% è <= al margine di non inferiorità di 11.

Modifica rispetto al placebo nel punteggio VAS per "Quanto sei alto in questo momento?" per settimana di studio e occupazione simulata del recettore degli oppioidi mu (μORO)

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che significa il livello più estremo del farmaco 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo il test dell'idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo. Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

La variazione rispetto al placebo è stata calcolata come risultato Active Challenge - risultato Placebo Challenge. I valori che si avvicinano a 0 (che implicano una piccola differenza tra il risultato del test attivo e il risultato del test placebo) indicano l'efficacia del blocco degli oppioidi.

I titoli delle righe includono Settimana di studio: occupazione media prevista del recettore mu degli oppioidi 6 mg/18 mg

Punteggio VAS per "Senti alcun effetto della droga?" dalla settimana di studio analizzata dal modello misto per misure ripetute

Questo risultato riporta i valori osservati utilizzati nell'endpoint "Change from Placebo...." che segue.

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, dove 0 significa per niente e 100 indica l'effetto più estremo del farmaco 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo il test dell'idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo.

Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

Il blocco è raggiunto se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% è <= al margine di non inferiorità di 11.

Modifica rispetto al placebo nel punteggio VAS per "Senti alcun effetto farmacologico?" per settimana di studio e occupazione simulata del recettore degli oppioidi mu (μORO)

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, dove 0 significa per niente e 100 indica l'effetto più estremo del farmaco 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo il test dell'idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo. Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

La variazione rispetto al placebo è stata calcolata come risultato Active Challenge - risultato Placebo Challenge. I valori che si avvicinano a 0 (che implicano una piccola differenza tra il risultato del test attivo e il risultato del test placebo) indicano l'efficacia del blocco degli oppioidi.

I titoli delle righe includono Settimana di studio: occupazione media prevista del recettore mu degli oppioidi per dosaggi di sfida da 6 mg/18 mg

Punteggio VAS per "Il farmaco ha effetti positivi?" dalla settimana di studio analizzata dal modello misto per misure ripetute

Questo risultato riporta i valori osservati utilizzati nell'endpoint "Change from Placebo...." che segue.

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che indica l'effetto positivo più estremo 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo il test dell'idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo.

Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

Il blocco è raggiunto se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% è <= al margine di non inferiorità di 11.

Modifica rispetto al placebo nel punteggio VAS per "Il farmaco ha qualche effetto positivo?" per settimana di studio e occupazione simulata del recettore degli oppioidi mu (μORO)

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che indica l'effetto positivo più estremo 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo il test dell'idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo. Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

La variazione rispetto al placebo è stata calcolata come risultato Active Challenge - risultato Placebo Challenge. I valori che si avvicinano a 0 (che implicano una piccola differenza tra il risultato del test attivo e il risultato del test placebo) indicano l'efficacia del blocco degli oppioidi.

I titoli delle righe includono Settimana di studio: occupazione media prevista del recettore mu degli oppioidi per dosaggi di sfida da 6 mg/18 mg

Punteggio VAS per "Il farmaco ha effetti negativi?" dalla settimana di studio analizzata dal modello misto per misure ripetute

Questo risultato riporta i valori osservati utilizzati nell'endpoint "Change from Placebo...." che segue.

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che indica l'effetto negativo più estremo 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo il test dell'idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo.

Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

Il blocco è raggiunto se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% è <= al margine di non inferiorità di 11.

Modifica rispetto al placebo nel punteggio VAS per "Il farmaco ha effetti negativi?" per settimana di studio e occupazione simulata del recettore degli oppioidi mu (μORO)

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che variava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che indica l'effetto negativo più estremo 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo il test dell'idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo. Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

La variazione rispetto al placebo è stata calcolata come risultato Active Challenge - risultato Placebo Challenge. I valori che si avvicinano a 0 (che implicano una piccola differenza tra il risultato del test attivo e il risultato del test placebo) indicano l'efficacia del blocco degli oppioidi.

I titoli delle righe includono Settimana di studio: occupazione media prevista del recettore mu degli oppioidi per dosaggi di sfida da 6 mg/18 mg

Punteggio VAS per "Ti senti sedato?" dalla settimana di studio analizzata dal modello misto per misure ripetute

Questo risultato riporta i valori osservati utilizzati nell'endpoint "Change from Placebo...." che segue.

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che andava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che significa la sedazione più estrema 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90 , 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo il test con idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo.

Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

Il blocco è raggiunto se il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% è <= al margine di non inferiorità di 11.

Modifica dal placebo nel punteggio VAS per "Ti senti sedato?" per settimana di studio e occupazione simulata del recettore degli oppioidi mu (μORO)

I partecipanti hanno completato una scala analogica visiva (VAS) che andava da 0 a 100, con 0 che significa per niente e 100 che significa la sedazione più estrema 30 minuti (± 5 minuti) prima e 15, 30, 45, 60, 75, 90 , 120, 150, 180, 210, 240, 270 e 300 minuti (± 5 minuti) dopo il test con idromorfone. Il farmaco in questione era idromorfone (6 o 18 mg) o placebo. Per ogni settimana di sfida dell'idromorfone, è stato utilizzato per l'analisi un modello a effetti misti con periodo (dove periodo è giorno), sequenza di idromorfone e dose di idromorfone come effetti fissi e soggetto nidificato all'interno della sequenza di idromorfone come effetto casuale.

La variazione rispetto al placebo è stata calcolata come risultato Active Challenge - risultato Placebo Challenge. I valori che si avvicinano a 0 (che implicano una piccola differenza tra il risultato del test attivo e il risultato del test placebo) indicano l'efficacia del blocco degli oppioidi.

I titoli delle righe includono Settimana di studio: occupazione media prevista del recettore mu degli oppioidi per dosaggi di sfida da 6 mg/18 mg