Flerdosisundersøgelse af blokade af opioideffekter ved injektioner af buprenorphin hos deltagere med opioidsygdom

EKSPERIMENTEL: depot buprenorphin

Deltagerne blev behandlet med RBP-6000 300 mg i en enkelt subkutan injektion på dag 1 og 29 efter en forudgående 14 dages stabiliseringsperiode (dag -14 til dag -1) af buprenorphin og naloxon (SUBOXONE). Udfordringerne består i, at deltagere tre på hinanden følgende dage får intramuskulære (IM) injektioner af hydromorfon 0 mg (placebo), 6 mg og 18 mg doser i uge 1-12 i randomiseret sekventiel rækkefølge.

Medicin: Buprenorphin

En subkutan depotinjektion af buprenorphin 300 mg blev leveret ved hjælp af ATRIGEL® Delivery System på undersøgelsesdage 1 og 29. Efterhånden som depotet nedbrydes, frigives buprenorphin til systemisk cirkulation over en længere periode.

Andre navne:

• RBP-6000
• Subkutan buprenorphin

Medicin: buprenorphin og naloxon

Buprenorphin og naloxon (SUBOXONE® sublingual film) gives til deltagerne på dag -14 til dag -1 (SUBOXONE sublingual filmstabiliseringsperiode) eller så snart de begynder at opleve abstinenssymptomer. SUBOXONE sublingual film kan indledningsvis administreres flere gange dagligt, indtil en stabil dosis mellem 8 mg og 24 mg dagligt er etableret.

Andre navne:

• SUBOXONE® sublingual film

Medicin: hydromorfon

Hydromorphone IM-udfordringer administreres i screeningsperioden (dage -17 til -15), på dag -3 til -1 under stabiliseringsperioden for buprenorphin og naloxon (SUBOXONE sublingual film) og ugentligt i løbet af den 12-ugers behandlingsperiode efter administration af RBP-6000. Hver udfordring består af 3 dage, hvor deltagerne tilfældigt administreres 0 mg (placebo), 6 mg og 18 mg hydromorfon via intramuskulær (IM) injektion dagligt i varierende blindede sekvenser.

Derudover kan hydromorfon også optjenes i løbet af eftermiddagen Forstærkende effekt-opgavesessioner op til den samme randomiserede dosis modtaget i hydromorfonudfordringen den morgen (eller penge kan vælges).

Andre navne:

• dihydromorphinon

Medicin: placebo

Placebo for hydromorfon indgivet via intramuskulær injektion under hver udfordring.

Andre navne:

• 0,45% normalt saltvand

Opioidblokade efter administration af hydromorfonudfordring som målt ved brug af den subjektive opioideffektvurdering for spørgsmålet "Kan du lide stoffet?" Visual Analog Scale (VAS) i uge 1-4 analyseret med blandet model for gentagne målinger

Undersøgelsens primære mål var at bestemme, om den opioidblokerende effekt for den første injektion af buprenorphin 300 mg (RBP-6000) på dag 1 ikke var ringere end placebo, når den blev udsat for hydromorfon.

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme smag for stoffet 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonadministration på de udfordringsdage, der er angivet i tidsrammefeltet. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Forstærkende effekter (brudpunkt) efter undersøgelsesuge analyseret efter blandet model for gentagne foranstaltninger

Dette resultat rapporterer observerede værdier, der er brugt i endepunktet "Ændring fra placebo...", som følger.

Forstærkende effekt-opgaver begyndte >= 5 timer efter hydromorfon-udfordring. Deltagerne traf 12 valg mellem en præference for at arbejde for mængden af ​​hydromorfon doseret den dag eller for penge. Hydromorfon-brudpunktværdien tildeles det højeste niveau af hydromorfonenheder, der er optjent, hvor 1 enhed har en brudpunktværdi på 5 og 12 enheder med en værdi på 2160.

En variansanalyse med gentagne foranstaltninger (ANOVA) blev udført med den log transformerede hydromorfon-brudpunktværdi som den afhængige variabel med periode, hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter, og emnet indlejret i hydromorfonsekvensen som en tilfældig effekt.

Blokade opnås, hvis den øvre grænse for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Forstærkende virkninger af den daglige randomiserede hydromorfon-udfordring målt ved den gennemsnitlige hydromorfon-brudpunktsværdi i uge 1-12

RBP-6000's evne til at reducere de forstærkende virkninger af hydromorfon brugte penge som et valgalternativ til hydromorfon.

Forstærkende effekter Opgaver begyndte tidligst 5 timer efter randomiseret hydromorfonadministration for hver dag. Hver test bestod i, at deltageren traf 12 valg mellem en præference for at arbejde for mængden af ​​hydromorfon doseret tidligere samme dag eller for penge (hvert valg har derfor en skala fra 0-12). Hydromorfon-brudpunktværdien er forholdet mellem det højeste antal valgmuligheder for hydromorfon og det højeste antal valgmuligheder for penge. Hydromorfon-brudpunktsværdier blev derefter analyseret pr. uge under anvendelse af en model med gentagne foranstaltninger med blandede virkninger med periode, hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt. Analyser blev udført på den log10 transformerede hydromorfon-brudpunktværdi.

Deltagere med behandlingsfremkaldte bivirkninger (TEAE)

TEAE=enhver uønsket medicinsk hændelse, der udvikler sig eller forværres i sværhedsgrad efter administration af forsøgslægemidlet, og som ikke nødvendigvis har en årsagssammenhæng med undersøgelseslægemidlet. Sværhedsgraden blev vurderet af investigator på en skala fra mild, moderat og svær, med svær = en markant begrænsning i aktivitet. Relation mellem AE og behandling blev bestemt af investigator. Alvorlige bivirkninger omfatter død, en livstruende uønsket hændelse, hospitalsindlæggelse eller forlængelse af eksisterende hospitalsindlæggelse, vedvarende eller betydelig invaliditet eller inhabilitet, en medfødt anomali eller fødselsdefekt, ELLER en vigtig medicinsk hændelse, der satte patienten i fare og krævede indgreb for at forhindre en af resultaterne nævnt ovenfor.

Alle uønskede hændelser, der opstod mellem dag 1 til dag 91, er rapporteret under Depot Buprenorphine-behandlingsarmen.

Uønskede hændelser, der opstod på dagen for en hydromorfon-challenge, er også rapporteret under den relevante hydromorfon-challenge-arm.

Plasmakoncentrationer af buprenorphin opsummeret af undersøgelsesuge

PK prøveudtagningsplan:

• Dag -17 til -15: før hydromorfonadmin
• Dag -4: før Suboxone admin
• Dag 2: 24 timer efter RBP-6000 admin
• Dage 5-7, 12-14, 19-21 og 26-28: umiddelbart før hydromorfonadmin
• Dage 29: før RBP-6000 admin
• Dag 30: 24 timer efter RBP-6000 admin
• Dage 33-35, 40-42, 47-49, 54-56, 61-63, 68-70, 75-77 og 82-84: umiddelbart før hydromorfonadmin

Forudsagt mu Opioid Receptor Occupancy (μORO) efter gennemsnitlige buprenorphinkoncentrationer og undersøgelsesuge

En populationsfarmakokinetisk/farmakodynamisk (PK/PD) model blev udviklet til at modellere forholdet mellem buprenorphinplasmakoncentrationer og hjernens μORO baseret på 2 offentliggjorte kliniske forsøg. Denne model brugte individuelle buprenorphin-plasmakoncentrationer målt til at udlede individuelle muORO-forudsigelser, der blev yderligere beskrevet ved hjælp af sammenfattende statistik. Forholdet mellem buprenorphinplasmakoncentration og μORO blev bedst beskrevet ved en maksimal effekt (Emax) model:

µORO = E(max)*Cp / EC(50) + Cp

Hvor Cp er plasmakoncentrationen af ​​buprenorphin, Emax er den maksimale μORO, og EC50 er plasmakoncentrationen af ​​buprenorphin, der forventes at opnå 50 % af den maksimale μORO. En direkte (øjeblikkelig) sammenhæng mellem buprenorphinplasmakoncentration og µORO, dvs. uden ækvilibreringsforsinkelse, blev antaget.

Rækketitelformat: Undersøgelsesuge: plasmakoncentrationer af buprenorphin for placebo/6 mg/18 mg udfordringsdoser

Ændring fra placebo i forstærkende effekter (brudpunkt) efter undersøgelsesuge og simuleret mu opioidreceptorbelægning (μORO)

Dette endepunkt undersøger sammenhængen mellem de forstærkende virkninger af hydromorfon og simuleret mu-opioid-receptorbesættelse.

Data rapporteres som ændring fra placebo mindste kvadrat-middelværdi af Log10 transformerede værdier for forstærkende effekter. Forstærkende effekt-opgaver begyndte >= 5 timer efter hydromorfon-udfordring. Deltagerne traf 12 valg mellem en præference for at arbejde for mængden af ​​hydromorfon doseret den dag eller for penge. Hydromorfon-brudpunktværdien tildeles det højeste niveau af hydromorfonenheder, der er optjent, hvor 1 enhed har en brudpunktværdi på 5 og 12 enheder med en værdi på 2160.

Ændring fra placebo blev beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Værdier, der nærmer sig 0 (hvilket antyder en lille forskel mellem Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten af ​​opioidblokaden.

Rækketitler inkluderer Study Week: forudsagt mu-opioidreceptorbelægning for 6 mg / 18 mg udfordringsdoser

Visual Analog Scale (VAS)-score for "Kan du lide stoffet?" af undersøgelsesuge analyseret af blandet model for gentagne foranstaltninger

Dette resultat rapporterer observerede værdier, der er brugt i endepunktet "Ændring fra placebo...", som følger.

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme smag for stoffet 30 minutter før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Blokade opnås, hvis den øvre grænse for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Ændring fra placebo i VAS-score for "Kan du lide stoffet?" efter undersøgelsesuge og simuleret mu opioidreceptorbelægning (μORO)

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme smag for stoffet 30 minutter før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Ændring fra placebo blev beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Værdier, der nærmer sig 0 (hvilket antyder en lille forskel mellem Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten af ​​opioidblokaden.

Rækketitler inkluderer Study Week: gennemsnitlig forudsagt mu-opioidreceptorbelægning for 6 mg / 18 mg udfordringsdoser

VAS-score for "Hvor høj er du lige nu?" af undersøgelsesuge analyseret af blandet model for gentagne foranstaltninger

Dette resultat rapporterer observerede værdier, der er brugt i endepunktet "Ændring fra placebo...", som følger.

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der varierede fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme høj fra stoffet 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Blokade opnås, hvis den øvre grænse for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Ændring fra placebo i VAS-score for "Hvor høj er du lige nu?" efter undersøgelsesuge og simuleret mu opioidreceptorbelægning (μORO)

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der varierede fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme høj fra stoffet 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Ændring fra placebo blev beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Værdier, der nærmer sig 0 (hvilket antyder en lille forskel mellem Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten af ​​opioidblokaden.

Rækketitler inkluderer Study Week: gennemsnitlig forudsagt mu-opioidreceptorbelægning 6 mg / 18 mg

VAS-score for "Føler du nogen narkoeffekt?" af undersøgelsesuge analyseret af blandet model for gentagne foranstaltninger

Dette resultat rapporterer observerede værdier, der er brugt i endepunktet "Ændring fra placebo...", som følger.

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme lægemiddeleffekt 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Blokade opnås, hvis den øvre grænse for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Ændring fra placebo i VAS-score for "Føler du nogen lægemiddeleffekt?" efter undersøgelsesuge og simuleret mu opioidreceptorbelægning (μORO)

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme lægemiddeleffekt 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Ændring fra placebo blev beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Værdier, der nærmer sig 0 (hvilket antyder en lille forskel mellem Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten af ​​opioidblokaden.

Rækketitler inkluderer Study Week: gennemsnitlig forudsagt mu-opioidreceptorbelægning for 6 mg / 18 mg udfordringsdoser

VAS-score for "Har stoffet nogen gode virkninger?" af undersøgelsesuge analyseret af blandet model for gentagne foranstaltninger

Dette resultat rapporterer observerede værdier, der er brugt i endepunktet "Ændring fra placebo...", som følger.

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme gode effekt 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Blokade opnås, hvis den øvre grænse for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Ændring fra placebo i VAS-score for "Har stoffet nogen gode virkninger?" efter undersøgelsesuge og simuleret mu opioidreceptorbelægning (μORO)

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme gode effekt 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Ændring fra placebo blev beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Værdier, der nærmer sig 0 (hvilket antyder en lille forskel mellem Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten af ​​opioidblokaden.

Rækketitler inkluderer Study Week: gennemsnitlig forudsagt mu-opioidreceptorbelægning for 6 mg / 18 mg udfordringsdoser

VAS-score for "Har stoffet nogen dårlige virkninger?" af undersøgelsesuge analyseret af blandet model for gentagne foranstaltninger

Dette resultat rapporterer observerede værdier, der er brugt i endepunktet "Ændring fra placebo...", som følger.

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme dårlige effekt 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Blokade opnås, hvis den øvre grænse for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Ændring fra placebo i VAS-score for "Har stoffet nogen dårlige virkninger?" efter undersøgelsesuge og simuleret mu opioidreceptorbelægning (μORO)

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme dårlige effekt 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Ændring fra placebo blev beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Værdier, der nærmer sig 0 (hvilket antyder en lille forskel mellem Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten af ​​opioidblokaden.

Rækketitler inkluderer Study Week: gennemsnitlig forudsagt mu-opioidreceptorbelægning for 6 mg / 18 mg udfordringsdoser

VAS-score for "Føler du dig bedøvet?" af undersøgelsesuge analyseret af blandet model for gentagne foranstaltninger

Dette resultat rapporterer observerede værdier, der er brugt i endepunktet "Ændring fra placebo...", som følger.

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme sedation 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Blokade opnås, hvis den øvre grænse for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Ændring fra placebo i VAS-score for "Føler du dig bedøvet?" efter undersøgelsesuge og simuleret mu opioidreceptorbelægning (μORO)

Deltagerne gennemførte en visuel analog skala (VAS), der gik fra 0 - 100, hvor 0 betyder slet ikke, og 100 betyder den mest ekstreme sedation 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) efter hydromorfonpåvirkning. Det pågældende lægemiddel var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfon-udfordringsuge blev en mixed-effects-model med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondosis som faste effekter og emne indlejret i hydromorfonsekvens som en tilfældig effekt brugt til analyse.

Ændring fra placebo blev beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Værdier, der nærmer sig 0 (hvilket antyder en lille forskel mellem Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten af ​​opioidblokaden.

Rækketitler inkluderer Study Week: gennemsnitlig forudsagt mu-opioidreceptorbelægning for 6 mg / 18 mg udfordringsdoser