Flerdosestudie av blokkade av opioideffekter ved injeksjoner av buprenorfin hos deltakere med opioidforstyrrelse

EKSPERIMENTELL: depot buprenorfin

Deltakerne ble behandlet med RBP-6000 300 mg i en enkelt subkutan injeksjon på dag 1 og 29 etter en tidligere 14 dagers stabiliseringsperiode (dag -14 til dag -1) av buprenorfin og nalokson (SUBOXONE). Utfordringene består av at deltakerne tre påfølgende dager får intramuskulære (IM) injeksjoner av hydromorfon 0 mg (placebo), 6 mg og 18 mg doser i løpet av uke 1-12 i randomisert sekvensiell rekkefølge.

Legemiddel: Buprenorfin

En subkutan depotinjeksjon av buprenorfin 300 mg ble gitt ved bruk av ATRIGEL® Delivery System på studiedag 1 og 29. Etter hvert som depotet brytes ned, frigjøres buprenorfin til systemisk sirkulasjon over en lengre periode.

Andre navn:

• RBP-6000
• Subkutan buprenorfin

Legemiddel: buprenorfin og nalokson

Buprenorfin og nalokson (SUBOXONE® sublingual film) gis til deltakerne på dag -14 til dag -1 (SUBOXONE sublingual filmstabiliseringsperiode) eller så snart de begynner å oppleve abstinenssymptomer. SUBOXONE sublingual film kan initialt administreres flere ganger daglig inntil en stabil dose mellom 8 mg og 24 mg daglig er etablert.

Andre navn:

• SUBOXONE® sublingual film

Legemiddel: hydromorfon

Hydromorphone IM-utfordringer administreres i løpet av screeningsperioden (dager -17 til -15), på dager -3 til -1 under stabiliseringsperioden for buprenorfin og nalokson (SUBOXONE sublingual film), og ukentlig i løpet av den 12-ukers behandlingsperioden etter administrering av RBP-6000. Hver utfordring består av 3 dager hvor deltakerne tilfeldig administreres 0 mg (placebo), 6 mg og 18 mg hydromorfon via intramuskulær (IM) injeksjon daglig i varierende blindede sekvenser.

I tillegg kan hydromorfon også tjenes i løpet av ettermiddagsøktene med forsterkende effekter opp til den samme randomiserte dosen mottatt i hydromorfonutfordringen den morgenen (eller penger kan velges).

Andre navn:

• dihydromorfinon

Legemiddel: placebo

Placebo for hydromorfon administrert via intramuskulær injeksjon under hver utfordring.

Andre navn:

• 0,45 % normalt saltvann

Opioidblokade etter administrering av hydromorfonutfordringen målt ved bruk av den subjektive opioideffektvurderingen for spørsmålet "Liker du stoffet?" Visual Analog Scale (VAS) i uke 1-4 analysert med blandet modell for gjentatte mål

Studiens primære mål var å finne ut om den opioidblokkerende effekten for den første injeksjonen av buprenorfin 300 mg (RBP-6000) på dag 1 ikke var dårligere enn placebo når den ble utfordret av hydromorfon.

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme liking av stoffet 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter administrering av hydromorfon på utfordringsdagene som er oppført i tidsrammefeltet. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Forsterkende effekter (bruddpunkt) etter studieuke analysert etter blandet modell for gjentatte tiltak

Dette utfallet rapporterer observerte verdier brukt i endepunktet "Change from Placebo..." som følger.

Forsterkende effekter begynte >= 5 timer etter hydromorfonutfordring. Deltakerne tok 12 valg mellom en preferanse for å jobbe for mengden hydromorfon som ble dosert den dagen eller for penger. Hydromorfon-bruddpunktverdien er tilordnet det høyeste nivået av hydromorfonenheter som er tjent, med 1 enhet som har en bruddpunktverdi på 5 og 12 enheter med en verdi på 2160.

En variansanalyse med gjentatte målinger (ANOVA) ble utført med den logtransformerte hydromorfon-bruddpunktverdien som den avhengige variabelen med periode, hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter, og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt.

Blokade oppnås hvis den øvre grensen for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Forsterkende effekter av den daglige randomiserte hydromorfonutfordringen målt ved gjennomsnittlig hydromorfon-bruddpunktverdi ved uke 1-12

Evnen til RBP-6000 til å redusere de forsterkende effektene av hydromorfon brukte penger som et valgalternativ til hydromorfon.

Forsterkende effekter Oppgaver startet tidligst 5 timer etter randomisert hydromorfonadministrasjon for hver dag. Hver test besto av at deltakeren tok 12 valg mellom en preferanse for å jobbe for mengden hydromorfon dosert tidligere samme dag eller for penger (hvert valg har derfor en skala fra 0-12). Hydromorfon-bruddpunktverdien er forholdet mellom det høyeste antallet valg for hydromorfon og det høyeste antallet valg for penger. Hydromorfon-bruddpunktverdier ble deretter analysert etter uke ved å bruke en modell med gjentatte mål med blandede effekter med periode, hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt. Analyser ble utført på log10 transformert hydromorfon-bruddpunktverdi.

Deltakere med behandlingsoppståtte bivirkninger (TEAE)

TEAE=enhver uheldig medisinsk hendelse som utvikler seg eller forverres i alvorlighetsgrad etter administrering av studiemedikamentet og som ikke nødvendigvis har en årsakssammenheng med studiemedisinen. Alvorlighetsgrad ble vurdert av etterforskeren på en skala fra mild, moderat og alvorlig, med alvorlig = en markert begrensning i aktivitet. Forholdet mellom AE og behandling ble bestemt av etterforskeren. Alvorlige bivirkninger inkluderer død, en livstruende uønsket hendelse, innleggelse på sykehus eller forlengelse av eksisterende sykehusinnleggelse, vedvarende eller betydelig funksjonshemming eller inhabilitet, en medfødt anomali eller fødselsdefekt, ELLER en viktig medisinsk hendelse som satte pasienten i fare og krevde intervensjon for å forhindre en av resultatene oppført ovenfor.

Alle uønskede hendelser som inntraff mellom dag 1 til dag 91 er rapportert under behandlingsarmen Depot Buprenorfin.

Uønskede hendelser som oppsto på dagen for en hydromorfonutfordring er også rapportert under den aktuelle hydromorfonutfordringsarmen.

Plasmakonsentrasjoner av buprenorfin oppsummert av studieuken

PK prøvetakingsplan:

• Dag -17 til -15: før hydromorfonadmin
• Dag -4: før Suboxone admin
• Dag 2: 24 timer etter RBP-6000 admin
• Dag 5-7, 12-14, 19-21 og 26-28: rett før hydromorfonadmin
• Dager 29: før RBP-6000 admin
• Dag 30: 24 timer etter RBP-6000 admin
• Dager 33-35, 40-42, 47-49, 54-56, 61-63, 68-70, 75-77 og 82-84: rett før hydromorfonadmin

Forutsagt mu opioidreseptorbelegg (μORO) etter gjennomsnittlige buprenorfinkonsentrasjoner og studieuke

En populasjonsfarmakokinetisk/farmakodynamisk (PK/PD) modell ble utviklet for å modellere forholdet mellom buprenorfinplasmakonsentrasjoner og hjernens μORO basert på 2 publiserte kliniske studier. Denne modellen brukte individuelle buprenorfinplasmakonsentrasjoner målt for å utlede individuelle muORO-spådommer som ble ytterligere beskrevet ved hjelp av oppsummeringsstatistikk. Forholdet mellom buprenorfinplasmakonsentrasjon og μORO ble best beskrevet med en maksimal effekt (Emax) modell:

µORO = E(maks)*Cp / EC(50) + Cp

Der Cp er plasmakonsentrasjonen av buprenorfin, Emax er maksimal μORO, og EC50 er plasmakonsentrasjonen av buprenorfin som forventes å oppnå 50 % av maksimal μORO. En direkte (umiddelbar) sammenheng mellom buprenorfinplasmakonsentrasjon og µORO, dvs. uten ekvilibreringsforsinkelse, ble antatt.

Radtittelformat: Studieuke: plasmakonsentrasjoner av buprenorfin for placebo/6 mg/18 mg utfordringsdoser

Endring fra placebo i forsterkende effekter (bruddpunkt) etter studieuke og simulert mu opioidreseptorbelegg (μORO)

Dette endepunktet utforsker sammenhengen mellom de forsterkende effektene av hydromorfon og simulert mu-opioidreseptorbelegg.

Data er rapportert som endring fra placebo minste kvadrat-gjennomsnitt av Log10 transformerte verdier for forsterkende effekter. Forsterkende effekter begynte >= 5 timer etter hydromorfonutfordring. Deltakerne tok 12 valg mellom en preferanse for å jobbe for mengden hydromorfon som ble dosert den dagen eller for penger. Hydromorfon-bruddpunktverdien er tilordnet det høyeste nivået av hydromorfonenheter som er tjent, med 1 enhet som har en bruddpunktverdi på 5 og 12 enheter med en verdi på 2160.

Endring fra placebo ble beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Verdier som nærmer seg 0 (antyder liten forskjell mellom Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten til opioidblokkeringen.

Radtitler inkluderer Study Week: spådd mu-opioidreseptorbelegg for 6 mg / 18 mg utfordringsdoser

Visuell analog skala (VAS)-poengsum for "Liker du stoffet?" av studieuke analysert av blandet modell for gjentatte tiltak

Dette utfallet rapporterer observerte verdier brukt i endepunktet "Change from Placebo..." som følger.

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme liking av stoffet 30 minutter før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 , 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Blokade oppnås hvis den øvre grensen for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Endring fra placebo i VAS-score for "Liker du stoffet?" etter studieuke og simulert mu opioidreseptorbelegg (μORO)

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme liking av stoffet 30 minutter før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120 , 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Endring fra placebo ble beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Verdier som nærmer seg 0 (antyder liten forskjell mellom Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten til opioidblokkeringen.

Radtitler inkluderer Study Week: gjennomsnittlig antatt mu-opioidreseptorbelegg for 6 mg / 18 mg utfordringsdoser

VAS-score for "Hvor høy er du akkurat nå?" av studieuke analysert av blandet modell for gjentatte tiltak

Dette utfallet rapporterer observerte verdier brukt i endepunktet "Change from Placebo..." som følger.

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme høye fra stoffet 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Blokade oppnås hvis den øvre grensen for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Endring fra placebo i VAS-score for "Hvor høy er du akkurat nå?" etter studieuke og simulert mu opioidreseptorbelegg (μORO)

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme høye fra stoffet 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Endring fra placebo ble beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Verdier som nærmer seg 0 (antyder liten forskjell mellom Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten til opioidblokkeringen.

Radtitler inkluderer Study Week: gjennomsnittlig antatt mu-opioidreseptorbelegg 6 mg / 18 mg

VAS-score for "Føler du noen medikamentell effekt?" av studieuke analysert av blandet modell for gjentatte tiltak

Dette utfallet rapporterer observerte verdier brukt i endepunktet "Change from Placebo..." som følger.

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme medikamenteffekten 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Blokade oppnås hvis den øvre grensen for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Endring fra placebo i VAS-score for "Føler du noen medikamentell effekt?" etter studieuke og simulert mu opioidreseptorbelegg (μORO)

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme medikamenteffekten 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Endring fra placebo ble beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Verdier som nærmer seg 0 (antyder liten forskjell mellom Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten til opioidblokkeringen.

Radtitler inkluderer Study Week: gjennomsnittlig antatt mu-opioidreseptorbelegg for 6 mg / 18 mg utfordringsdoser

VAS-score for "Har stoffet noen gode effekter?" av studieuke analysert av blandet modell for gjentatte tiltak

Dette utfallet rapporterer observerte verdier brukt i endepunktet "Change from Placebo..." som følger.

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme gode effekten 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Blokade oppnås hvis den øvre grensen for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Endring fra placebo i VAS-score for "Har stoffet noen gode effekter?" etter studieuke og simulert mu opioidreseptorbelegg (μORO)

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme gode effekten 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Endring fra placebo ble beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Verdier som nærmer seg 0 (antyder liten forskjell mellom Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten til opioidblokkeringen.

Radtitler inkluderer Study Week: gjennomsnittlig antatt mu-opioidreseptorbelegg for 6 mg / 18 mg utfordringsdoser

VAS-score for "Har stoffet noen dårlige effekter?" av studieuke analysert av blandet modell for gjentatte tiltak

Dette utfallet rapporterer observerte verdier brukt i endepunktet "Change from Placebo..." som følger.

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme dårlige effekten 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Blokade oppnås hvis den øvre grensen for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Endring fra placebo i VAS-score for "Har stoffet noen dårlige effekter?" etter studieuke og simulert mu opioidreseptorbelegg (μORO)

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme dårlige effekten 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90, 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Endring fra placebo ble beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Verdier som nærmer seg 0 (antyder liten forskjell mellom Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten til opioidblokkeringen.

Radtitler inkluderer Study Week: gjennomsnittlig antatt mu-opioidreseptorbelegg for 6 mg / 18 mg utfordringsdoser

VAS-score for "Føler du deg bedøvet?" av studieuke analysert av blandet modell for gjentatte tiltak

Dette utfallet rapporterer observerte verdier brukt i endepunktet "Change from Placebo..." som følger.

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme sedasjonen 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90 , 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo.

For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Blokade oppnås hvis den øvre grensen for 95 % konfidensintervallet er <= til non-inferiority marginen på 11.

Endring fra placebo i VAS-score for "Føler du deg bedøvet?" etter studieuke og simulert mu opioidreseptorbelegg (μORO)

Deltakerne fullførte en visuell analog skala (VAS) som varierte fra 0 - 100, med 0 som betyr ikke i det hele tatt, og 100 betyr den mest ekstreme sedasjonen 30 minutter (± 5 minutter) før og 15, 30, 45, 60, 75, 90 , 120, 150, 180, 210, 240, 270 og 300 minutter (± 5 minutter) etter hydromorfonutfordring. Det aktuelle medikamentet var hydromorfon (6 eller 18 mg) eller placebo. For hver hydromorfonutfordringsuke ble en blandet effektmodell med periode (hvor periode er dag), hydromorfonsekvens og hydromorfondose som faste effekter og subjekt nestet i hydromorfonsekvens som en tilfeldig effekt brukt for analyse.

Endring fra placebo ble beregnet som Active Challenge-resultat - Placebo Challenge-resultat. Verdier som nærmer seg 0 (antyder liten forskjell mellom Active Challenge-resultatet og Placebo Challenge-resultatet) indikerer effektiviteten til opioidblokkeringen.

Radtitler inkluderer Study Week: gjennomsnittlig antatt mu-opioidreseptorbelegg for 6 mg / 18 mg utfordringsdoser