Новый алгоритм прогнозирования возраста яичников (OvAge)

Нормальный процесс репродуктивного старения у женщин значительно различается. Это означает, что некоторые женщины сохраняют высокую фертильность до пятого десятилетия своей жизни, в то время как другие сталкиваются с потерей естественной фертильности уже к тридцати пяти годам. Женское репродуктивное старение, по-видимому, в значительной степени основано на возрастных изменениях функции яичников. Уменьшение количества фолликулов, совпадающее с ухудшением качества ооцитов, диктует постепенные изменения в регулярности менструального цикла и ежемесячной плодовитости, неизбежной эволюцией которых будет менопауза. Механизмы, лежащие в основе наблюдаемого постепенного снижения пула фолликулов и снижения качества ооцитов, далеки от полного понимания, хотя недавние знания об вовлеченных эндокринных, паракринных, генетических и метаболических факторах привели к лучшему пониманию этой чрезвычайно сложной загадки.

В контексте нормального женского репродуктивного старения, как уже отмечалось, существуют большие индивидуальные различия в возрасте, в котором происходят различные репродуктивные события. Это изменение имеет большое значение для профилактического лечения возрастного снижения фертильности и общих рисков для здоровья, связанных с чрезвычайно ранней менопаузой при таких состояниях, как ПНЯ. Более того, удаленность от менопаузы является важным параметром, от которого зависит выбор клиницистами оптимальных сроков хирургического лечения доброкачественных гинекологических патологий.

Хотя хронологический возраст является наиболее важным предиктором физиологического ответа яичников на эндогенный и экзогенный фолликулостимулирующий гормон (ФСГ), как экологические, так и генетические факторы способствуют биологическому старению яичников, поэтому хронологический и биологический возраст не всегда эквивалентны. Среди генетических факторов, способных определить возраст, в котором наступит менопауза, наиболее важными являются размер начального запаса ооцитов, доля атрезии и скорость инициации роста фолликулов. Кроме того, было высказано предположение, что определенные однонуклеотидные полиморфизмы (например, в отношении генотипа рецепторов ФСГ) также влияют на чувствительность к гонадотропинам и старение яичников [Alviggi 45]. Факторы окружающей среды, такие как диета, курение сигарет, режимы химиотерапии или лучевой терапии, эндометриоз или операции на яичниках, также могут сократить функциональную продолжительность жизни яичников женщины.

Даже если непрерывная потеря фолликулов будет распознаваться только на поздних стадиях по нерегулярности цикла, за последнее десятилетие появились эндокринные и ультразвуковые маркеры, которые могут более точно отражать снижение количества фолликулов в течение длительного периода времени. Среди эндокринных показателей наиболее изученными и применяемыми в клинической практике являются ФСГ, эстрадиол (Е2) и антимюллеровский гормон (АМГ).

Базальный ФСГ, широко изучаемый в течение последних нескольких десятилетий, представляет собой наиболее косвенный маркер овариального резерва. Уровни ФСГ увеличиваются с возрастом за счет уменьшения отрицательной обратной связи на высвобождение ФСГ из гипофиза [broekm vecchio 10]. Таким образом, высокие уровни ФСГ представляют небольшой размер когорты. Чтобы исключить возможность подавления секреции ФСГ мешающими факторами, такими как уровни Е2 выше 50 пг/мл, эти параметры всегда должны оцениваться вместе в дни 1-4 менструального цикла.

Однако у женщин с разной степенью гипергонадотропизма (в диапазоне от неминуемой недостаточности яичников до полномасштабной ПНЯ) лучшим параметром для оценки степени истощения фолликулов яичников, по-видимому, является АМГ (Broekm 109). Это димерный гликопротеин с аутокринным и паракринным действием на развитие фолликулов, продуцируемый исключительно гранулезными клетками преантральных (первичных и вторичных) и мелких антральных фолликулов (2-7 мм в диаметре). Количество мелких антральных фолликулов напрямую связано с общим размером пула примордиальных фолликулов (Brokem 68). С уменьшением количества антральных фолликулов с возрастом уровни АМГ в сыворотке также снижаются (Br 66, 95, 104) и неизменно становятся неопределяемыми в предменопаузе (Br 65). Недавние исследования действительно показали, что уровень АМГ в сыворотке представляет собой количественный резерв яичников (Br 105-107) и может указывать на возраст наступления менопаузы.

Что касается ультразвуковых маркеров, несколько недавно проведенных исследований продемонстрировали, что количество антральных фолликулов (AFC), определяемое как общее количество антральных фолликулов размером 2-10 мм, присутствующих в обоих яичниках, представляет собой лучший маркер, чем хронологический возраст или базальный ФСГ для оценки биологического возраста яичников [alviggi 89], и он также коррелирует с возникновением менопаузального перехода (broekm 66), указывая на то, что этот параметр тесно связан с количественными аспектами овариального резерва.

Что касается АФК, объем яичников, измеренный с помощью вагинального УЗИ, был связан с функциональным активом яичников, а также трансвагинальное УЗИ с использованием энергетического допплера часто используется для оценки кровотока через яичник в естественных циклах. Несколько исследований, кроме того, показали, что индекс потока яичников при исходном ультразвуковом сканировании коррелирует с последующим фолликулярным ответом и может быть новым показателем для прогнозирования ответа яичников на лечение ЭКО (Sattar 2005). Дополнительная ценность объема яичников и стромального кровотока, однако ни по отдельности, ни вместе, по АФК и эндокринным маркерам предсказуемость возраста яичников не оценивалась в многомерном модуле.

Проблема любого теста на овариальный резерв, так или иначе, заключается в возможности выявления женщин с сокращенной продолжительностью репродуктивной жизни на таком раннем этапе их жизни, когда можно предпринять адекватные действия. Однако обычно считается, что базальные эндокринные уровни и сонографические параметры имеют низкую специфичность и чувствительность при использовании как для прогнозирования низкого овариального резерва у женщин с бесплодием (Younis 2010), так и для прогнозирования отдаленности от менопаузы. Хотя эти простые тесты широко исследовались в прошлом, их редко рассматривали в сочетании. Напротив, улучшение тестов для выявления женщин с уменьшенной продолжительностью жизни яичников, вероятно, будет происходить за счет сочетания эндокринной и визуализирующей оценки.