Nowy algorytm przewidywania wieku jajników (OvAge)

Normalny proces starzenia się reprodukcyjnego różni się znacznie u kobiet. Oznacza to, że niektóre kobiety zachowują wysoką płodność do piątej dekady życia, podczas gdy innym grozi utrata naturalnej płodności już po trzydziestce. Wydaje się, że starzenie się reprodukcyjne kobiet jest w dużej mierze oparte na związanych z wiekiem zmianach funkcji jajników. Zmniejszająca się liczba pęcherzyków, zbiegająca się z pogorszeniem jakości oocytów, dyktuje stopniowe zmiany w regularności cyklu miesiączkowego i miesięcznej płodności, których nieuchronną ewolucją będzie menopauza. Mechanizmy stojące za obserwowanym stopniowym zmniejszaniem się puli pęcherzyków i obniżoną jakością oocytów są dalekie od pełnego zrozumienia, chociaż niedawna wiedza dotycząca zaangażowanych czynników endokrynnych, parakrynnych, genetycznych i metabolicznych doprowadziła do lepszego zrozumienia tej niezwykle złożonej zagadki.

W kontekście normalnego starzenia się reprodukcyjnego kobiet, jak już wspomniano, istnieje duża indywidualna zmienność wieku, w którym występują różne zdarzenia reprodukcyjne. Ta zmienność ma poważne implikacje dla profilaktyki związanej z wiekiem obniżonej płodności i ogólnych zagrożeń dla zdrowia związanych z bardzo wczesną menopauzą w stanach takich jak POF. Ponadto odległość od menopauzy jest ważnym parametrem, który może kierować wyborem klinicysty we właściwym czasie leczenia chirurgicznego łagodnych patologii ginekologicznych.

Chociaż wiek chronologiczny jest najważniejszym predyktorem fizjologicznej odpowiedzi jajników na endogenny i egzogenny hormon folikulotropowy (FSH), zarówno czynniki środowiskowe, jak i genetyczne przyczyniają się do biologicznego starzenia się jajników, tak więc wiek chronologiczny i biologiczny nie zawsze są równoważne. Wśród czynników genetycznych mogących określić wiek, w którym wystąpi menopauza, najważniejsze są wielkość początkowego zasobu oocytów, proporcja, która ulega atrezji oraz tempo inicjacji wzrostu pęcherzyków. Sugerowano ponadto, że niektóre polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (np. dotyczące genotypu receptorów FSH) również wpływają na wrażliwość na gonadotropiny i starzenie się jajników [Alviggi 45]. Czynniki środowiskowe, takie jak dieta, palenie papierosów, schematy chemioterapii lub radioterapii, endometrioza lub operacje jajników również mogą skrócić żywotność kobiecych jajników.

Nawet jeśli ciągła utrata pęcherzyków zostanie rozpoznana dopiero w późnych stadiach przez nieregularność cykli, w ciągu ostatniej dekady pojawiły się markery endokrynologiczne i ultrasonograficzne, które mogą dokładniej wyrażać spadek liczby pęcherzyków w długim okresie czasu. Wśród parametrów endokrynologicznych najczęściej badanymi i stosowanymi w praktyce klinicznej są FSH, estradiol (E2) i hormon anty-Mullerowski (AMH).

Podstawowy FSH, intensywnie badany w ciągu ostatnich kilku dekad, jest najbardziej pośrednim wskaźnikiem rezerwy jajnikowej. Poziom FSH wzrasta wraz z wiekiem, zmniejszając negatywne sprzężenie zwrotne uwalniania FSH z przysadki mózgowej [broekm vecchio 10]. Wysokie poziomy FSH reprezentują zatem małą liczebność kohorty. Aby wykluczyć możliwość, że czynniki zakłócające, takie jak poziomy E2 większe niż 50 pg/ml, hamują wydzielanie FSH, parametry te należy zawsze oceniać łącznie w dniach cyklu miesiączkowego 1-4.

Jednak u kobiet z różnym stopniem hipergonadotropizmu (od zbliżającej się niewydolności jajników do pełnoobjawowego POF) lepszym parametrem do oceny stopnia deplecji pęcherzyków jajnikowych wydaje się być AMH (Broekm 109). Jest to dimeryczna glikoproteina o działaniu autokrynnym i parakrynnym w rozwoju pęcherzyka, wytwarzana wyłącznie przez komórki ziarniste pęcherzyków przedantralnych (pierwotnych i wtórnych) i małych pęcherzyków antralnych (o średnicy 2-7 mm). Liczba małych pęcherzyków antralnych jest bezpośrednio związana z całkowitą wielkością puli pęcherzyków pierwotnych (Broekm 68). Wraz ze spadkiem liczby pęcherzyków antralnych wraz z wiekiem, poziom AMH w surowicy również ulega zmniejszeniu (Br 66, 95, 104) i niezmiennie staje się niewykrywalny w okolicach menopauzy (Br 65). Niedawne badania faktycznie sugerowały, że poziomy AMH w surowicy odzwierciedlają rezerwę ilościową jajników (Br 105-107) i mogą stanowić wskaźnik wieku w okresie menopauzy.

Jeśli chodzi o markery ultrasonograficzne, w kilku niedawno przeprowadzonych badaniach wykazano, że liczba pęcherzyków antralnych (AFC), zdefiniowana jako całkowita liczba pęcherzyków antralnych o wielkości 2-10 mm, obecnych w obu jajnikach, stanowi lepszy marker niż wiek oceny wieku biologicznego jajników [alviggi 89], a także koreluje z występowaniem okresu przekwitania (broekm 66), wskazując, że parametr ten silnie wiąże się z ilościowymi aspektami rezerwy jajnikowej.

Jeśli chodzi o AFC, objętość jajników mierzona za pomocą USG pochwy została powiązana z czynnościowym atutem jajników, a także przezpochwowe USG z wykorzystaniem power Dopplera jest często wykorzystywane do oceny przepływu krwi przez jajnik w naturalnych cyklach. Co więcej, kilka badań wykazało, że wskaźnik przepływu jajnikowego w wyjściowym badaniu ultrasonograficznym jest skorelowany z późniejszą odpowiedzią pęcherzyków i może być nowym wskaźnikiem przewidywania odpowiedzi jajników na leczenie IVF (Sattar 2005). jednakże, ani indywidualnie, ani razem, AFC i markery endokrynologiczne, w przewidywalności wieku jajników nie zostały ocenione w module wielowymiarowym.

W każdym razie wyzwaniem dla każdego testu rezerwy jajnikowej jest możliwość zidentyfikowania kobiet ze zmniejszoną długością życia reprodukcyjnego na tak wczesnym etapie ich życia, aby można było podjąć odpowiednie działania. Uważa się jednak, że podstawowe poziomy wydzielania wewnętrznego i parametry ultrasonograficzne mają niską specyficzność i czułość, gdy są stosowane zarówno do przewidywania niskiej rezerwy jajnikowej u niepłodnych kobiet (Younis 2010), jak i do przewidywania odległości od menopauzy. Chociaż te proste testy były szeroko badane w przeszłości, rzadko były rozpatrywane łącznie. Wręcz przeciwnie, poprawa testów do identyfikacji kobiet ze zmniejszoną długością życia jajników prawdopodobnie będzie wynikać z połączenia oceny endokrynologicznej i obrazowej.