Ein neuer Algorithmus zur Vorhersage des Ovarialalters (OvAge)

Der normale Prozess des reproduktiven Alterns ist bei Frauen sehr unterschiedlich. Dies impliziert, dass einige Frauen bis zum fünften Lebensjahrzehnt hoch fruchtbar bleiben, während andere bereits Mitte dreißig mit dem Verlust der natürlichen Fruchtbarkeit konfrontiert sind. Die reproduktive Alterung der Frau scheint weitgehend auf altersbedingten Veränderungen der Ovarialfunktion zu beruhen. Eine abnehmende Anzahl von Follikeln, die mit einer verminderten Oozytenqualität zusammenfallen, diktieren die allmählichen Veränderungen in der Regelmäßigkeit des Menstruationszyklus und der monatlichen Fruchtbarkeit, deren unvermeidliche Entwicklung die Menopause sein wird. Die Mechanismen hinter dem beobachteten allmählichen Rückgang des Follikelpools und der verminderten Oozytenqualität sind noch lange nicht vollständig verstanden, obwohl neuere Erkenntnisse über die beteiligten endokrinen, parakrinen, genetischen und metabolischen Faktoren zu einem besseren Verständnis dieses immens komplexen Rätsels geführt haben.

Im Kontext des normalen reproduktiven Alterns von Frauen besteht, wie bereits erwähnt, eine große individuelle Variation im Alter, in dem die verschiedenen reproduktiven Ereignisse auftreten. Diese Variation hat große Auswirkungen auf die präventive Behandlung von altersbedingt verminderter Fruchtbarkeit und allgemeinen Gesundheitsrisiken, die mit einer extrem frühen Menopause bei Erkrankungen wie POF verbunden sind. Darüber hinaus ist die Entfernung von der Menopause ein wichtiger Parameter, der die Wahl des Arztes hinsichtlich des geeigneten Zeitpunkts für die chirurgische Behandlung gutartiger gynäkologischer Pathologien beeinflussen kann.

Obwohl das chronologische Alter der wichtigste Prädiktor für die physiologische Reaktion der Eierstöcke auf endogenes und exogenes Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) ist, tragen sowohl umweltbedingte als auch genetische Faktoren zur biologischen Alterung der Eierstöcke bei, so dass chronologisches und biologisches Alter nicht immer gleich sind. Unter den genetischen Faktoren, die das Alter bestimmen können, in dem die Menopause eintritt, sind die wichtigsten die Größe des anfänglichen Oozytenbestands, der Anteil, der Atresie erfährt, und die Geschwindigkeit des Beginns des Follikelwachstums. Darüber hinaus wurde vermutet, dass bestimmte Einzelnukleotid-Polymorphismen (z. B. in Bezug auf den FSH-Rezeptor-Genotyp) auch die Empfindlichkeit gegenüber Gonadotropinen und die Alterung der Eierstöcke beeinflussen [Alviggi 45]. Umweltfaktoren wie Ernährung, Zigarettenrauchen, Chemo- oder Strahlentherapie, Endometriose oder Eierstockoperationen können die funktionelle Lebensdauer der Eierstöcke einer Frau ebenfalls verkürzen.

Auch wenn der kontinuierliche Follikelverlust erst in den späten Stadien durch Zyklusunregelmäßigkeiten erkannt wird, haben sich im letzten Jahrzehnt endokrine und Ultraschallmarker herausgebildet, die den Rückgang der Follikelzahl über einen langen Zeitraum genauer ausdrücken können. Unter den endokrinen Parametern sind FSH, Estradiol (E2) und Anti-Müller-Hormon (AMH) die am besten untersuchten und in der klinischen Praxis verwendeten.

Das basale FSH, das in den letzten Jahrzehnten ausführlich untersucht wurde, liefert den indirektesten Marker für die ovarielle Reserve. Die FSH-Spiegel steigen mit fortschreitendem Alter, indem die negative Rückkopplung auf die FSH-Freisetzung aus der Hypophyse reduziert wird [broekm vecchio 10]. Hohe FSH-Spiegel stehen daher für eine kleine Kohortengröße. Um die Möglichkeit auszuschließen, dass Störfaktoren, wie E2-Spiegel von mehr als 50 pg/ml, die FSH-Sekretion unterdrücken, müssen diese Parameter an den Tagen 1-4 des Menstruationszyklus immer zusammen ausgewertet werden.

Bei Frauen mit unterschiedlich starkem Hypergonadotropismus (von drohender Ovarialinsuffizienz bis hin zur ausgewachsenen POF) scheint jedoch der bessere Parameter zur Beurteilung des Ausmaßes der Ovarialfollikeldepletion die AMH zu sein (Broekm 109). Es ist ein dimeres Glykoprotein mit autokriner und parakriner Wirkung bei der Follikelentwicklung, das ausschließlich von Granulosezellen präantraler (primärer und sekundärer) und kleiner antraler Follikel (2-7 mm Durchmesser) produziert wird. Die Anzahl der kleinen Antrumfollikel steht in direktem Zusammenhang mit der Gesamtgröße des Primordialfollikelpools (Broekm 68). Mit der altersbedingten Abnahme der Antrumfollikel sinkt auch der AMH-Serumspiegel (Br 66, 95, 104) und wird in der Nähe der Menopause ausnahmslos nicht mehr nachweisbar (Br 65). Jüngste Studien haben in der Tat nahegelegt, dass die AMH-Serumspiegel die quantitative Reserve der Eierstöcke (Br 105-107) darstellen und einen Index für das Alter in der Menopause liefern können.

In Bezug auf Ultraschallmarker haben kürzlich mehrere Studien gezeigt, dass die Antrumfollikelzahl (AFC), definiert als die Gesamtzahl der Antrumfollikel mit einer Größe von 2 bis 10 mm, die in beiden Eierstöcken vorhanden sind, einen besseren Marker darstellt als das chronologische Alter oder das basale FSH für Bestimmung des biologischen Alters der Eierstöcke [alviggi 89], und es wurde auch mit dem Auftreten des Übergangs in die Menopause korreliert (broekm 66), was darauf hindeutet, dass dieser Parameter stark mit den quantitativen Aspekten der ovariellen Reserve zusammenhängt.

Wie bei AFC wurde das Ovarialvolumen, gemessen durch vaginalen Ultraschall, mit dem Funktionsvermögen der Eierstöcke in Verbindung gebracht, und auch transvaginaler Ultraschall mit Power-Doppler wird häufig verwendet, um den Blutfluss durch den Eierstock in natürlichen Zyklen zu bewerten. Darüber hinaus haben mehrere Studien gezeigt, dass der ovarielle Flussindex beim Baseline-Ultraschall mit der nachfolgenden follikulären Reaktion korreliert und ein neuer Indikator für die Vorhersage der ovariellen Reaktion bei der IVF-Behandlung sein kann (Sattar 2005). jedoch wurde die Vorhersagbarkeit des Ovarialalters weder einzeln noch zusammen mit AFC und endokrinen Markern in einem multivariaten Modul bewertet.

Die Herausforderung jeder ovariellen Reserveuntersuchung liegt ohnehin in der Möglichkeit, Frauen mit reduzierter reproduktiver Lebensdauer so früh in ihrem Leben zu erkennen, dass adäquate Maßnahmen ergriffen werden können. Basale endokrine Werte und sonographische Parameter werden jedoch normalerweise als wenig spezifisch und empfindlich angesehen, wenn sie sowohl zur Vorhersage einer niedrigen ovariellen Reserve bei unfruchtbaren Frauen (Younis 2010) als auch zur Vorhersage des Abstands von der Menopause verwendet werden. Obwohl diese einfachen Tests in der Vergangenheit ausführlich untersucht wurden, wurden sie selten in Kombination betrachtet. Im Gegenteil, eine Verbesserung der Tests zur Identifizierung von Frauen mit einer verkürzten Lebensspanne der Eierstöcke wird wahrscheinlich durch die Kombination endokriner und bildgebender Untersuchungen erreicht.